1748 personer ble rammet at kreft i blære og urinveier i Norge i 2018. Dette omfatter hovedsakelig blærekreft (C67), men også kreft i nyrebekken (C65), urinleder (C66) og andre og uspesi­fiserte urinveisorganer (C68), som også omfatter urethra. Antall pasienter med de ulike diagnosene er vist i tabell 1.

Kvinner har hatt en jevn økning i forekomst de siste 50 årene (Larsen, 2019). Forekomsten av kreft i blære og urinveiene hos menn var økende frem til rundt 1990 og stabiliserte seg deretter. Men i den siste femårsperioden har det vært høyere forekomst av kreft i blære og urinveiene (C65-C68) i Norge for både menn og kvinner enn i alle femårsperioder før det (se også figur 1).

Kjønn

Kreft i blære og urinveier er i dag den 4. vanligste kreftformen i Norge hos menn, etter prostata-, lunge- og tykktarmskreft. I 2018 ble 1239 menn diagnostisert med kreft i blære og urinveier, noe som til sammen utgjør 7 % av alle kreftformer hos menn. Kvinner blir rammet av denne sykdommen langt sjeldnere enn menn (M: F ratio 3.2 basert på tall fra 2014–18). 509 kvinner fikk samme diagnose i 2018. Dette utgjør 3 % av alle kreftformer hos kvinner. Fordelingen mellom menn og kvinner varierer mellom de ulike lokalisasjonene i blære/urinveier.

Alder

For menn var median alder ved diagnose 73 år for en pasient diagnostisert i 2018 med kreft i blære eller urinveier. Median alder for blærekreftpasienter (C67) var 72 år, for pasienter med kreft i nyrebekken (C65) 71 år og henholdsvis 77 år for pasienter med kreft i urinleder (C66) og 81 år for pasienter med kreft i andre og uspesifiserte urinveisorganer (C68). Den respektive aldersfordelingen for kvinner var median alder 73 for kreft i nyrebekken (C65), 78 for pasienter med kreft i andre og uspesifiserte urinveisorganer og 74 for både kreft i urinleder (C66) og blærekreftpasienter (C67).

Mortalitet

I 2017 døde 393 pasienter av kreft i blære og urinveier (C65–68) i Norge, noe som utgjør 3.1 % av alle dødsfall forårsaket av kreft i Norge. 283 (72 %) av dem var menn. Mortalitetsratene for kreft i blære og urinveier har vært avtagende de siste 20 årene for både menn og kvinner.

Overlevelse

Per 31.12.2018 var det 14 887 personer (C65: 677; C66: 361; C67: 13709; C68: 162) i live som på et eller annet tidspunkt i livet hadde fått en kreftdiagnose i blære eller urinveier, en tredje­del av dem fikk diagnosen for mer enn 10 år siden. Det har vært en jevn økning i overlevelsen av kreft i blære og urinveier i Norge de siste 50 årene. 5 års relativ overlevelse er henholdsvis 75.1 % (menn) og 69.0 % (kvinner) for pasienter diagnostisert i 2009–2013. Siden mange blære­kreftpasienter blir diagnostisert med ikke-infiltrerende tumorer hvor dødeligheten er lav, betyr det at det er mange kreftoverlevere med denne kreftformen. Det er ingen forbedring i relativ overlevelse for pasienter med spredning (Andreassen, Aagnes, Gislefoss, Andreassen, & Wahlqvist, 2016).

Utvikling av urotelkreft er assosiert med mange kjente risikofaktorer (tabell 2). Røyking, både aktiv og passiv, disponerer og doseavhengigheten er veletablert (Rink et al., 2015). I studier fra USA og England er henholdsvis 50 % (USA) og 40 % (England) av blærekrefttilfellene røykerelatert (Freedman, Silverman, Hollenbeck, Schatzkin, & Abnet, 2011; Parkin, Boyd, & Walker, 2011). Listen av kjemikalier som øker risiko for urotelkreft inneholder diverse aromatisk aminer, benzen­deri­vater og fargestoffer i stål som benyttes i aluminium-, olje-, verksted- og kjemikalieindustri (Brown, Slack, & Rushton, 2012). På verdensbasis kan ca. 25 % av urotelkrefttilfellene relateres til arbeidseksponering (Pashos, Botteman, Laskin, & Redaelli, 2002). Kronisk inflammasjon i urotel, om det er sekundært til parasitter (bilharzia) eller kateter, øker også senere risiko for blærekreftutvikling.

Risiko for utvikling av blærekreft er dobbelt så høy for førstegrads familiemedlemmer til blærekreftpasienter. Genetisk disposisjon påvirker det enkelte menneskes eksponering og følsomhet for og evne til nedbryting av karsinogener, og dermed risikoen for å utvikle blærekreft (Garcia-Closas et al., 2005; Grotenhuis, Vermeulen, & Kiemeney, 2010; Kiemeney et al., 2010; Rothman et al., 2010).

Risiko for utvikling av blærekreft er økt i familier med Lynch syndrom (hereditær non-polypøs kolonkreft (HNPCC)). Flere kjente genmutasjoner gir opphav til HNPCC. Menn med MSH2 og MLH1 mutasjoner har en økt risiko (opptil 28 %) for utvikling av urotelkreft i de øvre urinveier. Det er enighet om at det er økt livstidsrisiko for urotelkreft i de øvre urinveier hos pasienter med HNPCC, og at de pasienter med MSH2 mutasjon i tillegg har økt risiko for utvikling av blærekreft (Barrow et al., 2013; van der Post et al., 2010). Der finnes ingen optimale screeningsmetoder for urotelkreft i de øvre urinveier, og CT anbefales ikke pga. stråledose. En senere internasjonal konsensus-rapport for oppfølgning av familier med Lynch syndrom sier at ved positiv familieanamnese på urotelkreft og MSH2 mutasjon, bør familiemedlemmer screenes med årlige urinstix og urincytologi fra 35 års alder (Bernstein & Myrhøj, 2013; Vasen et al., 2007). Basert på studie av 95 Lynchfamilier anbefaler Post et al. screening med årlige urinstix av alle Lynch syndrom-familier med MSH2 mutasjon, selv om der ikke er familieanamnese på urotelkreft. Indikasjon for cystoskopi er kun ved positiv urinstix, positiv cytologi eller irritative vannlatingssymptomer.

Pasienter med urotelkreft i de øvre urinveier som er under 60 års alder og har familiemed­lemmer med kolorektalkreft eller endometriekreft bør henvises til genetisk veiledning mhp. utredning for HNPCC (Metcalfe et al., 2018; Mork et al., 2015; Rouprêt et al., 2015).

Anbefalinger:

• Medlemmer av familier med Lynch syndrom, og samtidig familieanamnese på urotelkreft bør vurderes testet med urinstix og cytologi årlig fra 35 års alder.
• Pasienter med urotelkreft i de øvre urinveier som er under 60 år og har familiemedlemmer med kolorektalkreft eller endometriekreft bør henvises til genetisk veiledning mhp. utredning for HNPCC (Metcalfe et al., 2018; Mork et al., 2015; Rouprêt et al., 2015).

Risiko for utvikling av urotelkreft sekundært til tidligere kreftbehandling er økt, men i hvilken grad er uavklart. Strålebehandling for prostatakreft synes å øke risiko for blærekreft og kolorektalkreft (Wallis et al., 2016). Insidensen av sekundær kreftutvikling har tidligere trolig vært underesti­mert grunnet relativ kort levetid for kreftpasienter. Med lengre levetid for kreftpasienter anslås nå at sekundær kreftutvikling kan bli så høyt som 1 % per år, dvs. 20 % etter 20 år. Pasienter som er tidligere strålebehandlet i bekkenregionen bør derfor utredes ved asympto­matisk hematuri uansett alder, men utenfor pakkeforløp. Videre bør pasienter som tidligere er strålebehandlet i bekkenregionen undersøkes med urinstix årlig fra og med 5 år etter avsluttet stråleterapi (Bartkowiak et al., 2012; Tubiana, 2009). Det finnes ingen publisert data om risiko for utvikling av urotelkreft sekundært til gjennomgått kjemoterapi.

Anbefalinger:

• Pasienter som har fått strålebehandling mot bekkenet bør undersøkes med urinstix årlig fra fem år etter avsluttet strålebehandling og resten av livet.
• Alle pasienter med mikrohematuri etter strålebehandling mot bekken bør utredes, men utenfor pakkeforløp (jf. Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)).

Ca. 1 av 40 personer født i dag vil utvikle blærekreft senere i livet. Per i dag skyldes 30–50 % av blærekrefttilfellene røyking, og ca. 25 % yrkesrelatert eksponering av kreftfremkallende stoffer (Colt et al., 2014; Rota, Bosetti, Boccia, Boffetta, & La Vecchia, 2014). I tillegg til å begrense eksponering kan man forbygge kreftutvikling med livsstils­end­ringer som røykestopp (Crivelli et al., 2014; Lammers et al., 2011; Rink et al., 2013; Serretta et al., 2013; Sosnowski & Przewozniak, 2014). Kosthold har også stor betydning for utvikling av kreftsykdom­mer og for immunsystemets kapasitet til å bekjempe kreftutvikling (D. L. Lamm & Riggs, 2001). Kost med høyt inn­hold av N-nitrosostoffer, spesielt dibutylnitrosamine i kjøttprodukter, øker risikoen (Catsburg et al., 2014), mens diett med innhold av isothiocyanater og ezrin kan forbygge utvikling av blærekreft (Andersson et al., 2014; Bhattacharya, Li, Shi, & Zhang, 2013; Bricker et al., 2014; Wennersten et al., 2014). Forbyggende tiltak bør prioriteres på nasjonalt plan med forbedring av arbeidsmiljø, tilgang på sunn mat, samt livsstilsundervisning under skolegang og i media.

Diagnostisering av blærekreft baserer seg vanligvis på at sykehistorien med spesifikke symptomer gir mistanke om blæresvulst og at dette følges av diagnostiske tiltak. Det hyppigste symp­to­­met er hematuri med eller uten ledsagende pollakisuri eller dysuri. Hast og omfang av diagnostikk avhenger av om hematurien er makroskopisk og ved mikroskopisk hematuri og om det også foreligger risikofaktorer for blærekreft. Risikofaktorer er definert i kapittelet om risikofaktorer og forebygging, og i denne sammenheng vektlegges: røyking, arbeid med kjemikalier, tidligere strålebehandling mot bekken-regionen og familieanamnese på urotelkreft før 60 år. I tillegg øker risiko hvis du er mann og eldre.

Utredning av makroskopisk hematuri (Makrohematuri)

Makroskopisk hematuri er det hyppigste symptomet på blærekreft og skal alltid utredes. Årsaker til makroskopisk hematuri kan være stein eller tumor i urinveier, urinveisinfeksjon eller prostatahyperplasi, ofte i kombinasjon med blodfortynnende medisin. Ved åpenbare årsaker til hematuri, og under forutsetningene som angitt i unntakene under, kan videre utredning avstås. Utredning av hematuri hos pasienter på blodfortynnende medisin, men med nylig negativ hematuriutredning (cystoskopi og billeddiagnostikk), kan avventes dersom seponering av blodfortynnende medisin gir normalisering av urin kontrollert med urinstix.

Anbefalinger:

Ved makroskopisk hematuri skal alltid pasienten undersøkes i pakkeforløp med henblikk på blæresvulst, selv om annen årsak til hematuri kan synes nærliggende. Unntak er:

• Klinisk cystitt hos kvinner <50 år, der hematuri opphører innen 4 uker etter antibakteriell behandling.
• Klinisk steinsykdom der stein bekreftes radiologisk og hematurien opphører etter steinbehandling.
• Blødning i direkte tilslutning til manipulering av urinveiskateter.

Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)

Mikroskopisk hematuri defineres som 2+ på urinstix på 3 prøver med 1 mnd. mellomrom eller funn av > 2 røde blodceller pr. synsfelt ved stor forstørrelse i mikroskop. Mikroskopisk hematuri kan forekomme i opptil 40,9 % av befolkningen (Loo et al., 2013; Mohr, Offord, & Melton, 1987). Ved asymptomatisk mikroskopisk hematuri viste en studie at kun 4–6 % hadde kreft (Malmström, 2003). Asymptomatisk mikrohematuri har derfor ikke vært utredet i Sverige fra 2003. En ny studie fra Danmark viste at 3,3 % av de som hadde mikroskopisk hematuri hadde kreft, og at de med symptomer hadde høyere sannsynlighet for kreft enn de uten (9,1 % vs. 1,5 %) (Halpern, Chughtai, & Ghomrawi, 2017; Malmstrom, Skaaheim Haug, Bostrom, Gudjonsson, & Bjerggaard Jensen, 2019). Alle krefttilfellene hos de uten symptomer var blant pasien­ter over 60 år. Hos symptomatiske pasienter ble det ikke funnet kreft hos pasienter < 40 år og kun 3 tilfeller i aldersgruppen 40–60 år (Elmussareh et al., 2017). I en dansk kohortstudie ble alle over 40 med asymptomatisk hematuri inkludert (1305 pasienter) i en periode over to år. Studien ble gjort etter endring i danske retningslinjer angående mikrohematuri, og viste at kun 0,7 % av de inkluderte hadde malignitet i urinveiene (Ordell Sundelin & Jensen, 2017).  Etter endringen har danskene sett økning i T1-svulster sammenlignet med tidligere (Malmstrom et al., 2019).

En retrospektiv amerikansk studie viste at cystoskopi hos pasienter med asymptomatisk hematuri diagnostiserte blærekreft hos 1,2 % av pasientene og alle var over 50 år, og at røyking og alder hadde positiv prediktiv verdi (Gonzalez et al., 2019).

Symptomatisk mikroskopisk hematuri trenger ikke utredning når det er klinisk cystitt hos unge kvinner hvor hematuri opphører etter behandling eller når den opphører etter steinbehandling.

Anbefalinger:

• Mikroskopisk hematuri defineres som minimum 2+ på urinstix på 3 prøver med 1 mnd. mellomrom eller funn av > 2 røde blodceller pr. synsfelt ved stor forstørrelse i mikroskop.
• Pasienter med mikroskopisk hematuri uten symptomer og uten risikofaktorer trenger ikke urologisk utredning.
• Pasienter >50 år med risikofaktorer og/eller symptomer og mikrohematuri  skal utredes utenfor pakkeforløp med cystoskopi og flerfase CT urinveier.
  • Unntak for aldersgrense er gjennomført strålebehandling og genetisk disposisjon.
• Pasienter med urinveissymptomer og mikroskopisk hematuri skal utredes i henhold til symptomene.
• Formell maksimal ventetid for undersøkelse av pasienter med hematuri fremgår av Helsedirektoratets prioriteringsveileder.

Klinisk undersøkelse

Klinisk undersøkelse av bekkenet, inkludert rektal eksplorasjon og bimanuell palpasjon, anbe­fales generelt når man undersøker for hematuri. Imidlertid presenterer majoriteten av blære­kreftpasientene seg med ikke-muskelinfiltrerende sykdom. Positive funn ved klinisk under­søkelse er sjeldne og bare fremskredne tilfelle av blærekreft vil kunne påvises på denne måten. Klinisk undersøkelse gir derfor sjelden funn i diagnostikk ved hematuri, men kan påvise annen sykdom hos pasienten.

Den kliniske diagnosen blærekreft vil normalt bygge på cystoskopi, som er en obligatorisk undersøkelse ved mistanke om blæresvulst. Hvis billeddiagnostikk, ev. kombinert med positiv cytologi i urin, gir sterk mistanke om blære­svulst, vil man likevel kunne gå rett på initial­behandling (TURB) uten å forutgående cystoskopi.

Hos menn gir undersøkelse med fleksibelt cystoskop mindre ubehag og en bedre pasientopplevelse enn undersøkelse med stivt instrument og er derfor å foretrekke (Krajewski, Koscielska-Kasprzak, Rymaszewska, & Zdrojowy, 2017).

Cystoskopi-undersøkelsen skal som et minimum gi følgende beskrivelse av svulst-tilstanden: størrelse, lokalisering, antall, utseende (papillomatøs/solid, stilket/bredbaset), urinjet fra ostier og utseende av slimhinnen utenom svulsten

Svulst og annen slimhinnepatologi kan med fordel avmerkes på en standardtegning (figur 2). Status ved rektal­eksplo­ra­sjon skal anføres.

For bruk av fluorescens-cystoskopi (PDD) og narrow band imaging (NBI), se under primærbehandling (TURB).

Anbefalinger:

• Cystoskopi skal ved blæresvulst beskrive følgende forhold ved tumor og blære: størrelse, lokalisasjon, utseende, antall, urinjet fra ostier og ev. slimhinne­foran­dringer utenom selve svulsten.

Billeddiagnostikk

CT Urinveier

CT urinveier med kontrast og oftest senfase (ekskresjonsfase) er standard radiologisk undersøkelse for påvisning av svulster i urinveier. Detaljer rundt CT urinveier er beskrevet i appendiks, Bruk av CT ved blærekreft og urotelial kreft, samt utredning av hematuri .

Rekkefølgen av CT og cystoskopi praktiseres forskjellig. Fordeler ved å gjør CT før cystoskopi er at man kan finne annen årsak som forklaring på hematurien, for eksempel stein, og redusere antall konsultasjoner. Man kan også henvise direkte til TURB dersom billeddiagnostikken viser sikker blæretumor. Dette medfører imidlertid at flere pasienter enn nødvendig må gjennomgå CT, og det er rapportert en betydelig økning av CT urinveier etter innføring av pakkeforløp for hematuri i Norge.

Fordelen med å gjøre cystoskopi før CT er at man kan redusere strålebelastningen, ressursbruken og forsinkelsen forårsaket av CT dersom man finner lavgradig Ta-svulst, som normalt ikke krever videre billeddiagnostikk. Man vil også kunne gjøre CT thorax i samme seanse dersom man finner høygradig eller muskelinfiltrerende tumor. Videre vil man kunne skreddersy undersøkelsen til den enkelte pasient, i stedet for å utføre standardundersøkelse.

Bruk av kontrast ved redusert nyrefunksjon

Det er ingen absolutt nedre GFR-grense for kontrastundersøkelse av urinveier, men forsiktig­het bør utvises ved redusert nyrefunksjon. Europeiske retningslinjer er utarbeidet og revidert i 2018 av ESUR (European Society of Urogenital Radiology) (van der Molen et al., 2018a, 2018b) (www.esur.org). Hovedregelen er at man kan gi intravenøs jodholdig kontrast til pasienter som normalt ved e-GFR 30 eller høyere. Ved e-GFR under 30 skal pasienten normalt hydreres opp på forhånd. Dette skal skje med intravenøs infusjon av ringer eller bikarbonat, og skal starte noen timer før under­søkelsen, eventuelt også pågå i etterkant. Det må vurderes redusert kontrast eller alternative metoder på individuell basis.

Dersom pasienten bruker metformin eller analoge medikamenter, skal disse seponeres etter anbefalte retningslinjer før intravenøs jodholdig kontrast dersom e-GFR er 30 eller lavere. Metforminbruk må ikke gjenopptas før e-GFR er målt etter 48 timer og nivå vurdert som akseptabel av ansvarlig lege.

Om indikasjonen for CT er sterk nok, og adekvate alternativer ikke finnes, kan man gi kontrast etter forbehandling med væske, helst i samråd med nefrolog.

For detaljer se www.esur.org.

MR

Det er ikke realistisk å beskrive i detalj alle muligheter, da det finnes svært mange sekvenskombinasjoner som kan benyttes. MR blir benyttet som en problemløser, der CT ikke har kommet i mål, eller der CT bør unngås, av overnevnte grunner. Man vil som regel velge anatomiske sekvenser i flere plan (T2) og en kombinasjon med flere sekvenser for å vurdere egenskapene til vevet. T1-undersøkelser med fettundertrykking, sekvenser som skiller vann- og fettegenskaper, diffusjon, diverse kontrastsekvenser, oftest dynamisk for å kunne vurdere perfusjonskurver og ekskresjon. Man vil også velge ut hvilke områder av kroppen som skal undersøkes på individuell basis.

MR og CT kan utfylle hverandre når det gjelder indikasjon (Huang et al., 2018; C. H. Lee, Tan, Faria, & Kundra, 2017). MR har noen klare fordeler, spesielt bedre detaljframstilling i bekkenområdet, for lokal stadieinndeling av blærekreft. MR er også bedre på vurdering av skjelett- og CNS-metastaser. Det er ingen strålebelastning, men bruk av intravenøs MR-kontrast krever også at man tar hensyn til nyrefunksjon/allergi/graviditet, etc. Det tar dessuten betydelig lenger tid, og det finnes kontraindikasjoner, som eldre pacemakere, div implantater, klaustrofobi etc. Med utvikling av moderne MR-sekvenser, spesielt diffusjon og dynamisk kontrast, brukes undersøkelsen oftere en før ved staging av blærekreft. Hovedformålet er å vurdere grad av innvekst i muskularis. Det vil også være mer aktuelt å bruke MR for å følge pasienter med avansert sykdom på neoadjuvant behandling. I 2018 ble det internasjonalt utviklet et system for systematisk rapportering med tanke på dette (VIRADS- The Vesical Imaging-Reporting and Data System) der man benytter et scoringssystem for hver enkelt MR-sekvens for å si noe om dybden av muskelinvasjon, og dermed sjansen for betydningsfull (Z. Wang et al., 2020) cancer.Det er foreløpig ikke i rutinebruk i Norge, men kan hjelpe til å øke nøyaktigheten, og dermed nytten av MR (de Haas, Steyvers, & Fütterer, 2014; Verma et al., 2012).

Urografi

Denne undersøkelsen har så å si gått ut av bruk på denne problemstillingen, da moderne CT gir så mye mer når man først bestråler og gir intravenøs kontrast. Den brukes hos voksne nesten utelukkende der man kun skal kontrollere avløp, for eksempel etter blærekirurgi. Avløpet kan også med fordel kontrolleres med isotoprenografi.

Ultralyd

Relativt bra oversikt over nyreparenkymet, for eksempel om det foreligger svulster av en viss størrelse og om det foreligger hydronefrose. Middels bra sensitivitet for svulster i blære. Liten oversikt over detaljer i øvre urinveier. Ultralyd har normalt ingen plass i primærutredning på mistanke om kreft i blære eller urinveier, men kan være et hjelpemiddel i spesielle tilfeller, f.eks. der man ikke kan gi kontrast eller der stråling er lite ønskelig, og muligheten for differensialdiagnoser som kan avklares er til stede. Brukes endel i oppfølgingen, f.eks. ved spørsmål om hydronefrose, dedikert undersøkelse ved fokale symptomer og komplikasjoner i forløpet.

PET-CT

Urotelcancer: Ingen indikasjon for FDG PET i primærdiagnostikk. Hovedsakelig fordi nærhet mellom tumor og radioaktiv urin vil gjøre diagnostikk uhensiktsmessig. Det kan være indikasjon for metastaseutredning eller residivutredning av disse, oftest ved suspekt røntgenfunn i avstand fra urinveier. Verdien er størst ved positivt funn på FDG i denne sammenheng. Negativt funn sier lite, da ikke alle svulster og metastaser tar opp tracer. Før dette blir rutine, må det foreligge sterkere indikasjon på nytten. Foreløpig har man ikke tracere for primærdiagnostikk.

Anbefalinger:

Radiologiske primærundersøkelser felles for ikke-infiltrerende høygradige og infiltrerende svulster:

• Nødvendigheten av flerfase CT urinveier og CT thorax i hematuriutredning bør bestemmes etter utført cystoskopi, dersom det ikke allerede er gjort på forhånd.
• Det er ingen absolutt nedre GFR-grense for kontrastundersøkelse, men forsiktighet bør utvises ved e-GFR-verdier under 30, og anbefalt hydrering er påkrevet.
• Ved mistanke om høygradige eller infiltrerende svulster skal CT urinveier flerfase inklusive CT thorax tilstrebes før TURB.
• Lavgradige Ta-svulster krever ikke radiologisk utredning, men dette kan gjøres etter klinisk vurdering.

Når blæresvulsten er muskelinfiltrerende og radikalbehandling er indisert, anbefales følgende undersøkelser:

• CT thorax med iv. kontrast, som er førstevalg for påvisning av metastaser.
• MR urinblære har noe høyere spesifisitet for lokal stadieinndeling enn CT, og benyttes oftere enn før som supplement ved lokal staging, særlig etter TURB, men er ikke rutineundersøkelse. Endelig betydning av MR er ikke helt fastsatt, men vil trolig bli klarere i løpet av de nærmeste år.
• PET/CT har foreløpig ingen plass i utredning av primærtumor, men kan i spesielle tilfeller avklare tumor/metastaser i avstand fra urinveiene.
• Urografi anbefales ikke i primærutredningen av nyre/urinveiskreft av noe slag.

Urinundersøkelser

Bakteriologisk undersøkelse

Denne undersøkelsen er nødvendig bare hvis klinikken gir mistanke om assosiert infeksjon.

Urincytologi

Cytologisk undersøkelse av eksfolierte cancerceller i urin kan være nyttig i følgende tilfeller:

• Hematuri uten positive funn ved cystoskopi og bildeundersøkelse av øvre urinveier
• Usikkert cystoskopifunn
• Negativ cystoskopi hos pasient med suspekte urinveissymptomer (CIS)
• Negativ cystoskopi og mulig svulst i øvre urinveier ved bildeundersøkelse
• Oppfølging av enkelte pasienter (for eksempel CIS – se kap. 10 Oppfølging)

Undersøkelsen kan gjøres i spontanurin eller i væske fra blæreskylling. Prøvetype skal alltid angis på remissen da dette kan ha betydning for tolkningen av eventuelle funn. Det anbefales at spontan­­urinen ikke skal være den første morgenurinen. Urinprøven skal tas en tid på døgnet da pasienten er godt hydrert for å sikre flest mulig bevarte celler i urinen og slik unngå cytolyse. En prøve tatt under pågående makroskopisk hematuri kan være vanskelig å tolke.

Urincytologi er mest pålitelig for påvisning av svulster av høy malignitetsgrad og CIS (sensitivitet 28–100 %). Svulster med lav malignitetsgrad gir positiv urincytologi i langt færre tilfeller (ca. 16%). Tolk­ning av det cytologiske preparat kan være problematisk av flere grunner: Lavt celletall, degene­rative/​irritative forandringer (for eksempel stein) og terapiinduserte forandringer (BCG, stråle­terapi). Det er derfor viktig at man anvender et laboratorium med erfaring i cytologisk vurdering og gir adekvate kliniske opplysninger til patologen (Raitanen et al., 2002) (evidensgrad C).

For å møte behovet for standardisering av terminologi og tolkning av funn er Paris-systemet for rapportering av urincytologi utviklet (Rosenthal, wojcik, & Kurtycz, 2016), og dette anbefales brukt både av EAU (Babjuk et al., 2019) og av Norsk Forening for Klinisk Cytologi (NFKC). Systemet beskriver neoplastiske og enkelte ikke-neoplastiske tilstander i urin og gir forslag til terminologi (tabell 3) (figur 3).

Systemet deler inn svarrapportene i seks diagnosekategorier som kort beskrevet nedenfor.

1. Negativt for høygradig urotelialt carcinom (negativ)
   Denne kategorien inkluderer alle entiteter som ikke medfører økt risiko for utvikling av høygradig urotelialt carcinom.
   Kategorien inkluderer benigne og reaktive forandringer i urotel, kjertelepitel og plateepitel; benigne uroteliale vevsfragmenter og uroteliale flak og grupper; steinrelaterte forandringer; virusrelaterte forandringer og forandringer som kan tilskrives gjennomgått behandling inkludert epitelceller fra blæresubstitutt.
2. Atypiske urotelceller (AUC)
   Kategorien omfatter prøver med urotelceller med lett til moderat cytologisk atypi. Vevsfragmenter og cellegrupper uten cytologisk atypi og tilfeller hvor det er kjent årsak til atypien (f.eks. virusrelaterte forandringer) kommer inn under normal-kategorien.
   AUC inkluderer også prøver med uttalt degenerasjon/ dårlig bevarte prøver slik at atypiens natur ikke kan vurderes. Det bemerkes at kun degenerasjon ikke automatisk medfører AUC-diagnose.
3. Suspekt for høygradig urotelialt carcinom (suspekt)
   Her inkluderes prøver med urotelceller med grov atypi som ikke helt møter kriteriene for høygradig urotelialt carcinom.
4. Høygradig urotelialt carcinom (HGUC)
   Kategorien omfatter urotelceller med høygradig atypi, både høygradig urotelialt carcinom og CIS. Cytologisk kan man ikke skille mellom disse men det er rapportert at bakgrunnen i CIS er renere.
5. Lavgradig urotelial neoplasi (LGUN)
   Denne kategorien inkluderer både papillomer, PUNLMP og lavgradige uroteliale carcinomer. Å skille lavgradige lesjoner fra normalt urotel kan være meget vanskelig, og diagnosen bør kun stilles når man har sikre holdepunkter for at det foreligger lavgradig neoplasi.
   Negativ cytologi utelukker ikke denne kategorien.
6. Annen malign sykdom (primær eller metastatisk) og diverse lesjoner
   For eksempel rene plateepitelcarcinomer, rene adenocarcinomer, nevroendokrine carcinomer og sarkomer kommer inn under denne kategorien.

Molekylære urintester

For å kompensere for urincytologiens svakheter, er tester for blæresvulstmarkør i urin forsøkt utviklet (tabell 4). BTA/BTA Stat (blæretumorantigen), NMP 22 (spesifikt kjerneprotein), fibrin degrada­sjons­produkter, Immunocyt og UroVision er kommersielt tilgjengelige. Disse og andre tester har, som cytologi, sine svakheter. De fleste av disse testene har bedre sensitivitet enn cytologi for oppdagelse av blærekreft, men spesifisiteten er lavere. Falsk positive prøver vil derfor lede til unødvendige undersøkelser, bl.a. blærebiopsier. Pr. i dag har ingen urintester vist tilstrek­kelig pålitelighet til å kunne overta for cytologi i diagnostikk og oppfølging av blæresvulster (Glas et al., 2003; Lokeshwar et al., 2005; Lotan & Roehrborn, 2003; van Rhijn, van der Poel, & van der Kwast, 2005) (evidensgrad B).

Anbefalinger:

Urincytologi er indisert ved følgende tilfeller

• Hematuri uten positive funn ved cystoskopi og bildeundersøkelse av øvre urinveier.
• Usikkert cystoskopifunn.
• Negativ cystoskopi hos pasient med suspekte urinveissymptomer.
• Negativ cystoskopi og mulig svulst i øvre urinveier ved bildeundersøkelse.
• Det anbefales at Paris-systemet for rapportering av urincytologi brukes.
• Urincytologi skal gjentas hvis den viser atypiske uroteliale celler i første prøve.
• Molekylære tester kan ikke erstatte cytologi grunnet lavere spesifisitet. 

Urotelialt carcinom (tidligere kalt overgangsepitelcarcinom) er den vanligste formen for blære­kreft. Andre typer inkluderer bl.a. plateepitelcarcinomer og adenocarcinomer. Det finnes en rekke histologiske varianter av uroteliale carcinomer. Å gjenkjenne disse kan ha betydning for prognose og/eller videre behandling. Ytterligere detaljer og mal for beskrivelse er beskrevet i kapittelet Patologi, mens kapittelet Behandling av ikke- urotelial cancer og differensierte former av UTC beskriver behandling av ikke- urotelial cancer og differensierte former av UTC.

Behandling og oppfølging av NMIBC baseres på grunnlag av risikogruppering. De tradisjonelle EORTC’s tabellene baserer seg på 2696 Ta-T1 pasienter inkludert i EORTC studier, men som ikke fikk re-TURB eller vedlikeholds-instillasjonsbehandling. Scoring av seks kliniske og patologiske faktorer, gir risiko for rekurrens og progresjon ved 1 og 5 år ut fra tilhørende tabeller. EAU guidelines inneholder også en tilsvarende elektronisk kalkulator.  

EAU Guideline komite for NMIBC har senere utarbeidet en 3 delt samlet risikogruppering for rekurrens og spesielt progresjon med subgruppering av høyrisiko. Med høyrisiko blærekreft menes alle; T1, Høygradige og, CIS, men også Ta LG svulster som er multiple og rekurrente og store (> 3 cm i diameter) (R. J. Sylvester et al., 2016).

Risikogrupperingene har vist å kunne predikere rekurrens og progresjon (LE 2a) Stadie og grad har vist høyest prediktiv verdi for sykdomsspesifikk overlevelse og progresjon, mens alder og grad er viktigste prognostiske faktorer for total overlevelse (Cambier et al., 2016). 

Anbefalinger:

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene.
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske diagnosen sammen med patologen i MDT, særlig ved høygradig tumor.
• Den histologiske bedømmingen bør gjøres etter etablert mal.

Urotelial neoplasi i øvre urinveier

Omtrent 5–10 % av urotelial neoplasi oppstår i nyrebekken eller ureter, som benevnes øvre urinveier (Upper tract). Patogenesen i de tilfeller der det ikke er samtidig blæretumor er ofte molekylærgenetisk annerledes enn ved blærecancer. En populasjonsbasert studie indikerer at 6 % av tumores i øvre urinveier er mikrosatellitt instabile med bortfall av MMR proteiner (basert på immunohistokjemi) i 5 % av tilfellene (Ericson, Isinger, Isfoss, & Nilbert, 2005). Pasienter med Lynch syndrom har økt risiko for utvikling av UTUC (2 % pr 10 år med livstidsrisiko 4–10 %), og særlig blant dem som har mutasjon i MSH2 genet (Engel et al., 2012).

Tumores i øvre urinveier klassifiseres og graderes på samme måte som i urinblæren. Den anato­miske oppbyggingen i nyrebekkenet og ureteres er noe enklere enn i blæren, med færre celle­lag i urotelet og kun ett muskellag (Cheng, 2008). Likevel følger stadieinndelingen de samme prinsip­pene som i urinblæren: pT1: invasjon i subepitelialt bindevev (lamina propria), pT2: invasjon i muskel­vev, pT3: invasjon i fettvev, pT4: invasjon i nærliggende organer eller ut i perirenalt vev (TNM Classification of Malignant Tumours, 2017).

Symptomer

Det hyppigste symptomet for kreft i øvre urinveier er hematuri (70–80 %) (Inman, Tran, Fradet, & Lacombe, 2009; Raman et al., 2011), men noen pasienter har flankesmerter eller palbabel tumor (10–20 %) (Y. Ito et al., 2011; Raman et al., 2011). De som har vekttap, trøtthet, feber, nattesvette eller andre generelle symptomer, må utredes med tanke på spredning (Y. Ito et al., 2011; Raman et al., 2011).

Billeddiagnostikk

Flerfase CT urinveier er standardundersøkelsen ved spørsmål om kreft i øvre urinveier. Studier viser at serie i tidlig kontrastfase (arteriell) er sensitiv for svulster i urinblæren. For påvisning av lesjoner i øvre urinveier, er det imidlertid nødvendig å inkludere ekskresjonsfase (se appendiks Bruk av CT ved blærekreft og urotelial kreft, samt utredning av hematuri ).

Urinundersøkelse

Skal utføres som standard utredning for kreft i øvre urinveier (evidensgrad A). Se kapittel om urinundersøkelser for blærekreft.

Endoskopisk diagnostikk for kreft i øvre urinveier

Ureterorenskopi er et viktig hjelpemiddel i diagnostikk og behandling av kreft i øvre urinveier. Med fleksibelt skop kan man visualisere hele nyrebekkenet og se små lesjoner som ikke gir kontrastdefekt på CT urografi eller er tilgjengelige med semirigid skop. Fleksibelt skopi gir også muligheten for narrow band imaging (NBI) som kan være nyttig ved vurdering av flate lesjoner, men resultatene er foreløpig ikke entydige (Abouassaly et al., 2010; Brien et al., 2010). Ureterorenskopi er normalt en trygg og godt tolerert prosedyre som kan gjennomføres i spinalbedøvelse.

Indikasjoner for diagnostisk ureterorenoskopi:

• Mistanke om svulst i øvre urinveier på rtg us.
• Makroskopisk hematuri hvor CT ikke kan gjennomføres og cystoskopi er negativ
• Positiv cytologi og normal cystoskopi
• Makroskopisk hematuri og blod fra ostiet ved cystoskopi
• Avløpshinder, hydronefrosis og/eller hydroureter

Ved fleksibel ureterorenoskopi ser man omtrent 75 % av lesjonene. Lesjoner som ikke oppdages er oftest i ureter eller carcinoma in situ (Yamany, van Batavia, Ahn, Shapiro, & Gupta, 2015). Biopsi kan gi tumorgrad i opptil 90 % av tilfellene uavhengig av biopsivolumet (Rojas et al., 2013), men undergradering kan forekomme. Rojas et al. viste god sammenheng mellom biopsi og endelig preparat etter nefroureterektomi for grad (92,3 % med 95 % CI 82,4–98,0). For stadium var sammenhengen dårligere (43 % med 95 % CI 28,7–55,9). Andre studier har ikke vist like gode resultater; Chitale et al. hadde 74 % samsvar mellom biopsi og endelig histologi (Chitale, Mbakada, Irving, & Burgess, 2008). Dette bør man ta hensyn til hvis man velger nyrebevarende behandling, se under behandling og oppfølging. Nyere studier viser at pasienter som får utført radikal nefroureterektomi og som har gjennomgått diagnostisk ureterorenskopi på forhånd har høyere residivrate i blæren (Baboudjian et al., 2020; Guo et al., 2018).

Anbefalinger:

Diagnostikk for kreft i øvre urinveier

• Cystoskopi skal alltid gjøres (evidensgrad A).
• Cytologi skal alltid utføres (evidensgrad A).
• Flerfase CT urinveier skal gjennomføres (evidensgrad A).
• Diagnostisk ureterorenoskopi når indisert (evidensgrad C).

Innledning

Kreft med utgangspunkt i urethra (primær urethracancer) er sjelden, og står for under 1% av alle urologiske cancere. Hos menn er urotelialt carcinom vanligste histologi (53 %), etterfulgt av plateepitelcarcinom og adenocarcinom. Hos kvinner er adenocarcinom vanligst (46 %), etterfulgt av plateepitelcarcinom og urotelialt carcinom (Aleksic et al., 2018; Gatta et al., 2011). Kreft i urethra kan være sykdom som ledd i multifokal urotelial cancer (sekundær urethracancer), vanligvis med utgangspunkt i urinblæren.

Klassifisering

Cancer i urethra hos kvinner og menn klassifiseres i hht. 8. utgave av TNM-klassifiseringen (TNM Classification of Malignant Tumours, 2017). I tillegg finnes det et eget TNM-system for urotelialt carcinom med utgangspunkt i den prostatiske delen av urethra hos menn («prostatisk urotelial neoplasme»). Urotelialt carcinom i urethra ligner morfologisk/histopatologisk på kreft i urinblæren, og graderes på samme måte (G1-G3) og (PUNLMP, lowgrade, highgrade).

Cancer i urethra som antas å ha sitt opphav i urinblæren eller de øvre urinveiene, defineres som sekundær urethracancer, og klassifiseres ut fra hovedtumor. (F.eks: T1G3 i blære + CIS i pars prostatika urethra) (Liedberg, Chebil, & Månsson, 2007). Når cancer i urethra påvises samtidig med urotelcancer/blærekreft på denne måten, er dette alltid høyrisiko blærekreft, og vil være en negativ prognostisk faktor.

Utredning og diagnose

Symptomer på cancer i urethra er ofte de samme som ved mistanke om cancer i urinblæren: dysuri, hematuri, nedsatt vannlatingstrykk, smerter, osv (Gheiler et al., 1998). Urethracystoskopi er dermed førstevalg ved primærutredning. Nøye skopi av urinblæren og utredning av de øvre urinveier med CT urografi er viktig for å utelukke samtidig/konkomitant sykdom.

Urincytologi har relativt lav sensitivitet ved kreft i urethra, men anbefales likevel som en del av utredningen (Touijer & Dalbagni, 2004). MR anbefales som en del av utredningen av primær urethracancer for å klassifisere primærtumor, og for å kartlegge lymfeknuter inguinalt og iliacalt. Histologisk diagnose oppnås ved biopsi eller reseksjon i narkose. Biopsier bør inneholde underliggende muskulatur eller bindevev.

Urethracancer i pars prostatika urethra

For å klargjøre de histopatologiske/morfologiske forskjellene mellom kvinner og menn, finnes det et eget TNM-klassifikasjonssystem for primær urethracancer som oppstår i uroteliale celler i urethras prostatiske del (TNM Classification of Malignant Tumours, 2017). Urotel som dekker den prostatiske delen av urethra har et tynt lamina propria (bindevevsdrag), mens de prostatiske utførselsgangene er uten lamina propria (Liedberg et al., 2007). Cancer i utførselsgangene vil dermed lettere kunne vokse inn i stromale prostataceller. Carcinoma in situ i den prostatiske delen av urethra hos menn kan oppstå i selve urethra (CIS pu), eller i utførselsganger/duktus (CIS pd).

Urotelial cancer som oppstår i pars prostatika urethra og som vokser inn i prostatas kjertelvev (stroma) er definert som T2 urethracancer. Cancer fra urinblæren som vokser gjennom prostatas lamina propria og inn i prostatas kjertelvev (stroma), defineres som T4a blærekreft.

Anbefalinger:

• Urethracancer utredes med cystoskopi, cytologi og eventuelt biopsi.
• Lokal tumorutbredelse og regionale lymfeknuter utredes med MR bekken.
• CT benyttes for kartlegging av metastaser i abdomen og thorax.

Ved TURB-prosedyren skal følgende momenter vektlegges

Ved bimanuell palpasjon undersøkes det om en blæretumor er palpabel og om denne i så fall er bevegelig eller fiksert i forhold til bekken­veggen og videre om det er infiltrasjon i vagina, prostata eller rektum (Fossa, Ous, & Berner, 1991; Wijkstrom et al., 1998). Bimanuell palpasjon kan med fordel gjøres både før og etter TURB, men skal i alle fall alltid gjøres etter reseksjon. Palpabel svulst etter reseksjon øker sannsynligheten for at muskelinfiltrerende svulst foreligger (≥T2). Slik palpasjon skal gjøres ved mistanke om MIBC, men ved opplagt NMIBC er det ikke nødvendig.

Reseksjonen skal utføres slik at svulstvevet bevares best mulig for histologisk undersøkelse og slik at svulstens horisontale utbredelse og dybdevekst i relasjon til blærens vegglag kan bedøm­mes. Varmeskade av representative svulstområder bør unngås ved å ta store nok biter. Bipolar strøm og minimalisert strømstyrke (unngå bruk av ”blandingsstrøm”) gir sannsynligvis mindre varmeskade på resektat (Hurle et al., 2016; Kramer et al., 2017; Teoh et al., 2017; Venkatramani, Panda, Manojkumar, & Kekre, 2014).  Mindre overfladiske svulster (< 1cm) reseseres i ett stykke med noe underliggende blærevegg («en bloc»). Ved større overfladiske og ved klinisk infiltrerende svulst reseseres den eksofytiske svulsten og den underliggende blæreveggen hver for seg. Disse sendes som separate prøver til histologisk undersøkelse. Ved slike svulster bør også vevet rundt kanten av reseksjonstomten reseseres og sendes som eget preparat. Har pasienten større mengder papillomatøst tumorvev, kan man vurdere å operere pasienten i to omganger, gitt at det ikke er indikasjon for radikal operasjon. Ved reseksjon på sidevegg og lateralt for ureterostiene er det risiko for stimulering av nervus obturatorius. Mht risiko for blæreperforasjon er forskjellen på mono- og bipolar strøm mer kontroversielt (Sugihara et al., 2014; Venkatramani et al., 2014). Også bipolart reseksjonsutstyr kan utløse obtoratorius spasme med risiko for blæreperforasjon.

Svulstene skal beskrives med antall, størrelse og lokalisasjon samt om de er solide eller papillomatøse, bredbasede eller stilkete, samt om de er ulcererende eller nekrotisk. Størrelse kan måles med bredden av reseksjonsslyngen. Den øvrige slimhinnen i blæren og urethra bør også beskrives. Man bør være særlig oppmerksom på svulster og annen slimhinnepatologi på blærens fremvegg innenfor blærehalsnivå. Disse kan være vanskelige å visualisere, spesielt hvis pasienten har en stor intravesikalt voksende prostata. En begrenset reseksjon av prostata i området kan da være nødvendig, selv om en fullstendig reseksjon av prostata (TURP) generelt frarådes samtidig med TURB. Det foreligger begrensede data mht samtidig TURB av svulster som påvises tilfeldig ved TURP. Disse sparsomme data viser ikke økt forekomst av rekurrens i blærehals eller prostatakavitet. Det synes derfor rimelig å fjerne små papillære svulster uten uttalt multiplisitet samtidig med TURP (Picozzi et al., 2012; Tsivian, Shtricker, & Sidi, 2003).

Biopsier i tillegg til svulstreseksjonen skal tas av visuelt suspekte slimhinneområder. Biopsi av pars prostatica urethrae helt ned til på hver side av colliculus (kl. 5 og 7), fortrinnsvis tatt med reseksjonsslynge, er indisert ved mistanke om CIS og ved klinisk infiltrerende svulst i blærehals­nivå (Matzkin, Soloway, & Hardeman, 1991; Mungan, Canda, Tuzel, Yorukoglu, & Kirkali, 2005) (evidensgrad C). Slik biopsi ned til colliculusnivå skal prinsipielt også tas hvis cystek­tomi med ortotopt blæresubstitutt kan tenkes å bli den videre behandling, uansett hvor selve svulsten i blæren er beliggende. Tilfeldige blærebiopsier hos pasienter med solitære papillomatøse svulster er kontraindisert fordi det ikke gir noen tilleggsinformasjon, men også fordi biopsilesjoner av mucosa kan være lokalisasjon for implantasjon av celler fra selve svulsten.

For post-TURB intravesikal kjemoterapi, se Re-TURB.

Preanalytisk håndtering av blærebiopsier og TURB-preparat

Preparatene bør legges i fikseringsvæske så raskt som mulig for å unngå tørkeartefakter. Dette er spesielt viktig for små eller tynne vevsbiter (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft i tykktarm og endetarm, 2017). Mengde vev/fikseringsvæske bør være minst 1:10. Preparater til frysesnittundersøkelse skal ikke legges i fikseringsvæske. Man bør tilstrebe så lav grad av traumatisering av preparatene som mulig, f.eks. med tanke på varme­skade ved bruk av strøm ved TURB. Prøveglass og remisse må merkes med fullstendig pasient-ID og gode kliniske opplysninger.

Poliklinisk behandling

Hos pasienter med tidligere små lavgradige Ta-svulster er det forsvarlig å foreta polikliniskelektro- eller laserkoagulasjon av små rekurrente svulster fremfor innleggelse med TURB (H. W. Herr, Donat, & Reuter, 2007). Det bør tas en enkel biopsi før koagulasjon for å dokumentere tilbakefallet da dette har konsekvens for videre oppfølging.

Anbefalinger:

• TURB er primærprosedyre ved alle blæresvulster. Samtidig bimanuell palpasjon bør gjennomføres ved mistenkt muskelinfiltrerende svulst.
• Små svulster reseseres i ett stykke med noe underliggende blæreveggsmuskulatur.
• Store overfladiske og alle åpenbart muskelinfiltrerende svulster reseseres fraksjonert (inkludert blærevegg) og med tilsvarende fraksjonert biopsiforsendelse.
• Biopsi gjøres av unormalt utseende blæreslimhinne, og av urethra posterior ved svulst eller mistanke om CIS i blærehals.
• Ved usikre cystoskopifunn bør poliklinisk biopsering vurderes.
• Poliklinisk koagulering av små lavgradige residiver kan redusere antall TURB.

Hos en betydelig andel av pasientene med Ta-T1 svulster påviser en svulster ved 1. gangs kontroll etter TUR (Brausi et al., 2002; Miladi, Peyromaure, Zerbib, Saighi, & Debre, 2003) (evidensgrad B). Det kan skyldes inkomplett reseksjon eller nyoppstått tumor (Jahnson et al., 2005), men førstnevnte årsak er klart den hyppigste (Cumberbatch et al., 2018). I tillegg er T1HG/G3 tumores likevel muskelinfiltrerende i ca. 10 % av tilfellene (Brauers, Buettner, & Jakse, 2001; Jakse, Algaba, Malmström, & Oosterlinck, 2004). Av disse grunner er re-TURB indisert, vanligvis innen 2-6 uker etter første TURB, særlig i følgende situasjoner:

1. Usikkerhet om første TURB var komplett
2. Manglende muskulatur i preparatet hos pasienter der mer avansert T-stadium vil få behandlingsmessige konsekvenser
3. T1-tumor (prinsipielt alle)

Anbefaling:

• Re-TURB ved T1 eller mistanke om inkomplett primær-TUR.

Fluorescensdiagnostikk (PDD)

Ved cystoskopi/TURB i hvitt lys vil enkelte maligne lesjoner ikke bli oppdaget, enten fordi de er små, eller fordi de i praksis er usynlige i hvitt lys. PDD anvender blått lys og et foto­sensibiliserende porfyrinbasert stoff (hexylaminolevulinat, HAL), som instilleres i blæren hvor det akkumuleres særlig i maligne celler. Områdene med slik akkumulasjon vil gi rød fluorescens som kontrast til en blå bakgrunn når slimhinnen belyses med blått lys. Ved denne teknikken kan man hos ca. 20–30 % av pasientene oppdage tilleggslesjoner, særlig CIS, som ikke er synlige i hvitt lys (Hungerhuber et al., 2007; Jichlinski et al., 2003; Schmidbauer et al., 2004) (evidensgrad B). Dette gir mer komplett TURB og kan hos enkelte pasie­nter også avdekke behov for tilleggsbehandling hvis CIS påvises. PDD har på pasientnivå høyere sensitivitet enn hvitt lys (93 % vs. 71 %), men lavere spesifisitet (63 % vs. 81 %), dette siste pga. falsk-positive resultater (Mowatt et al., 2011). Disse ses gjerne ved inflammasjon av slimhinnen kort tid etter TURB og i løpet av de første 3 måneder etter BCG-instillasjon (Draga et al., 2010; Ray et al., 2010) (evidensgrad C)

Nytten av fluorescens-veiledet TURB for reduksjon av residiv på kort sikt (12 måneder) er vist i to større randomiserte multisenterstudier med litt ulik design og pasientpopulasjon. Absolutt reduksjon i kortsiktig residivfrekvens med HAL var i disse studiene i størrelsesorden 10 % (hhv. 9 % og 16 %) (Hermann, Mogensen, Carlsson, Marcussen, & Duun, 2011; Stenzl et al., 2010) (evidensgrad A). Om PDD anvendt ved TURB gir lavere rekurrensfore­komst enn TURB med umiddelbar endose-kjemoterapiinstillasjon ble ikke bekreftet i en randomisert studie. Nytten av PDD for reduksjon av progresjon av sykdommen eller for bedring av overlevelse er ennå ikke entydig dokumentert.

Metoden kan også anvendes rent diagnostisk ved poliklinikk, men har vært mest benyttet under operasjon (TURB) der man samtidig har mulighet for å biopsere/resesere de fluor­esce­rende lesjonene. Poliklinisk anvendelse er aktuelt ved mindre rekurrente svulster i avdelinger med mulighet for samtidig behandling.

Teknikken er mest aktuell ved Ta/T1-svulster, men det er fortsatt uavklart om den bør anvendes rutinemessig hos absolutt alle som skal gjennomgå TURB for antatt ikke-muskelinfiltrerende svulst. Likevel bør anvendelse sterkt overveies ved; hyppig residiverende Ta/T1-svulstsykdom (høygradige svulster), multiple førstegangssvulster, mistenkelige lesjoner synlig i hvitt lys eller positiv cytologi uten endoskopiske funn i hvitt lys. Ved re-TURB for T1 HG/G3 bør PDD overveies hvis det ikke ble anvendt ved den initiale TURB. Hensikten er da å påvise CIS i andre områder av blæren enn der selve svulsten var beliggende.

Narrow band imaging (NBI)

NBI brukes til å øke kontrasten mellom normalt urotel og hypervaskulært svulstvev. Metoden ligger i utstyrets software og krever ikke instillasjon av et preparat i blæren. Preliminære studier har vist økt deteksjon av svulstvev i urinblære bekreftet ved biopsering og TURB (Drejer et al., 2017; Ye et al., 2015; Zheng, Lv, Zhong, Wang, & Jiang, 2012). Reduksjon av rekurrens etter 3 og 12 måneder er vist bare for lavrisikosvulster (pTa LG, < 30 mm, ingen CIS) (Naito et al., 2016).

Anbefaling:

• Vurder bruk av PDD, evt NBI ved TURB for å øke deteksjonsrate av små svulster og CIS, samt ved positiv cytologi men negativt cystoskopifunn.

Intravesikale blæreinstillasjonsregimer har som formål å redusere risiko for residiv av lavgradig residiverende svulster. Engangsinstillasjon av 40 mg. Mitomycin-C i blæren innen noen timer etter TURB reduserer residivfrekvens med opptil 35 % (Bouffioux et al., 1995; Gudjónsson et al., 2009; Oosterlinck et al., 1993; Solsona et al., 1999). Ved høy­risiko blærekreft er der ikke funnet effekt med enkel postoperativ blæreinstillasjon (Onishi, Sasaki, Hoshina, & Yabana, 2011; Onishi et al., 2017).

Ved stadig residiverende lavgradige svulster kan regelmessige instillasjoner av kjemotera­peutikum etter fast protokoll redusere residiv-risikoen. Instillasjonene gis da som seks ukentlige instillasjoner etterfulgt av 1 månedlig instillasjon. Lengden av vedlikeholdsbehand­lingen er ikke fastsatt, men det finnes liten dokumentasjon for effekt utover ett år. Ved manglende toleranse for eller tilgjengelighet av BCG kan instillasjon av Mitomycin benyttes som erstatning under nøye overvåkning.

Anbefalinger:

• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi etter TUR (operasjonsdøgnet) hos alle med tilsynelatende ikke-muskelinfiltrerende svulst. Tillegg av vedlikeholdsbehandling er nødvendig ved risikosvulster.
• Kjemoterapi kan anvendes primært ved lavgradig, residiverende svulstsykdom med lav progresjonsrisiko, samt ved intolerable bivirkninger av eller svikt av BCG-behandling.
• Kjemoterapi må gis i en pH-optimalisert løsning, og væskerestriksjon anbefales for å holde konsentrasjonen av cellegiften i blæren høyest mulig.
• Ved kjent høygradige residiver og ved hyppige residiver er det ikke vist effekt av enkeltinstillasjon av cytostatika. Blæreskylling med steril 0.9 % NaCl til neste dag kan alltid vurderes fremfor singel shot mitomycin.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjonsbehandlingen er ikke fastslått, men for kjemoterapi anbefales minst 6–12 måneder.

BCG er førstevalget for både høy- og intermediærrisikopasienter da det både kan redusere risiko for residiv og forhindre eller utsette progresjon (Bohle & Bock, 2004; R.J. Sylvester, van der Meijden, & Lamm, 2002) (evidensgrad A). BCG har også dokumentert en langsiktig effekt, opptil 15 år (R.J. Sylvester et al., 2002). Forskjell i overlevelse for kjemoterapi og BCG er imidlertid ikke sikkert dokumentert.

Instillasjonsregimet består av en induksjonskur (6 ukentlige instillasjoner) og en vedlikeholds­kur (forskjellige opplegg over 1–3 år). For BCG er anvendelse av et slikt vedlikeholdsregime en forutsetning for å oppnå en fordelaktig effekt av BCG (Bohle, Jocham, & Bock, 2003; Han & Pan, 2006; Shelley et al., 2001; Shelley et al., 2004) (evidensgrad A).

Inntil 50 % av de som ikke responderer på induksjonskuren, responderer på en induksjonskur nummer 2, særlig gjeldende ved CIS.Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen er uavklart, men min. 1 år anbefales. Gjennomføring av full vedlikeholdskur i 3 år må veies opp mot svulstens risikoprofil og mot tolerabilitet (bivirkninger). I en randomisert studie av EORTC var det ingen forskjell i forekomst av rekurrens i intermediærrisiko-gruppen ved vedlikeholdsbehandling i 1 og 3 år med BCG. For høyrisi­ko­gruppen var det en beskjeden forskjell til fordel for 3 år, mens mht progresjon og totaloverlevelse var det ingen forskjell (Oddens et al., 2013) (evidensgrad A). Generelt bør en ta sikte på at pasienter med høyrisikosvulster (T1HG/G3, CIS) får full vedlikeholdsbehandling, men fordelen med de to ekstra årene med vedlikeholdsbehandling må veies mot bivirkningsprofilen til pasienten.

BCG har mer toksisitet enn kjemoterapi, men alvorlig toksisitet forekommer hos mindre enn 5 % av pasientene og behandles effektivt praktisk talt hos alle (A. P. van der Meijden, Sylvester, Oosterlinck, Hoeltl, & Bono, 2003) (evidensgrad A). Dose­reduksjon (dvs. at pasienten tømmer blæren før to timer) av BCG ser ut til å redusere fore­koms­ten av moderate bivirkninger, men ikke av de alvorlige. Pga. faren for systemisk absorp­sjon, skal BCG-instillasjon ikke gis i de første 2 uker etter TUR, ved makroskopisk hematuri eller rett etter traumatisk kateterisering/cystoskopi. Videre ser full BCG-dose ut til å være mer effektivt ved multifokal tumorsykdom enn redusert dosering (Martinez-Pineiro et al., 2002; Martinez-Pineiro et al., 2005) (evidensgrad A).

Eksempel på instillasjonsskjema med vedlikeholdsbehandling finnes i appendiks; Behandlingsskjema BCG og Behandlingsskjema Instillasjon av kjemoterapi i blære. Her finnes også praktiske forslag om behandlingstid, generelle forholdsregler og om bivirkninger og håndtering av disse.

Behandling av CIS med BCG

Behandlingsvalget ved CIS står mellom BCG eller cystektomi uten at det foreligger konsensus om hvilken av disse behandlingene som skal anbefales initialt. Tidlig cystektomi gir meget god sykdomsspesifikk overlevelse, men opptil 40–50 % av pasientene vil da bli overbehandlet (R.J. Sylvester et al., 2005).

Det er derfor grunnlag for å holde BCG som standard initialbehandlingen av primær carcinoma in situ. Etter induksjonskuren med 6 ukentlige behandlinger oppnår 83–93 % av pasientene komplett remisjon (negative urincytologier, ev. negativ histologi) (Jakse et al., 2001; Losa, Hurle, & Lembo, 2000) (evidensgrad B). Hvis urincytologi og blærebiopsier (evt. PDD-veiledet) fortsatt viser CIS etter denne kuren, kan en ny 6-ukers kur forsøkes, og ytterligere noen pasienter vil da oppnå komplett remisjon. Vedlikeholdsbehandling i inntil 36 mnd. anbefales for å hindre residiv av denne svulsttypen som har spesielt høy risiko (D.L. Lamm et al., 2000).

Kjemoterapi har ikke dokumentert god nok effekt ved CIS, sammenlignet med BCG med hhv. 48 % og 72–93 % komplett respons (Jakse et al., 2001; Losa et al., 2000) (evidensgrad B).

Ved simultan CIS med papillær svulst, fjernes svulstene først og behandling gis deretter som ved primær CIS.

Ved primær CIS vil ca. 50 % av pasientene få progresjon til muskelinfiltrerende sykdom til tross for primær respons på BCG, og mellom 11 % og 21 % vil dø av sykdommen innen 5–7 år etter initialt komplett respons (de Reijke et al., 2005; Griffiths, Charlton, Neal, & Powell, 2002; Jakse et al., 2001; D. L. Lamm, 1992; D.L. Lamm et al., 2000; Losa et al., 2000; Takenaka, Yamada, Miyake, Hara, & Fujisawa, 2008) (evidensgrad B). Hvis remisjon ikke opp­nås senest etter den andre induksjonskuren eller det kommer et tidlig residiv, er cystektomi ev. med urethrektomi indisert.

CIS i prostatiske del av urethra kan behandles med intravesikal BCG, men TUR av prostata på forhånd anbefales da dette vil bedre eksponeringen av BCG i aktuelle område av urethra (Palou et al., 2007) (evidensgrad C). Hvis det også foreligger CIS i det prostatiske gangsystemet, skal cystektomi vurderes (evidensgrad C)

Behandling av T1HG med BCG

T1HG blæresvulster har en tendens til progresjon (27–48 %), og noen vil derfor anbefale tidlig cystektomi (primært). Likevel er det vist at 50 % av pasientene vil kunne beholde blæren hvis man velger et blæreinstillasjonsregime med BCG. Særlig ved liten svulst (< 3 cm) og uten sam­tidig CIS, vil flertallet beholde blæren sin over en 10-årsperiode (Serretta et al., 2004) (evidensgrad B). BCG er standard primærbehandling av T1HG etter TURB

I årene rundt 2014/-15 var det problemer med levering av BCG fra flere produsenter. Det ble den gang gitt råd fra norsk blærekreftgruppe (NUCG).

Hovedbudskapet var at BCG-vaksinen må prioriteres til undergrupper av blærekreft og deler av behandlingsforløpet der nytten av BCG er størst, sammenlignet med cellegiftinstillasjoner. Rådene var som følger:

• Pasienter med høygradig malign T1-cancer (T1HG), bekreftet ved re-TURB, og pasienter med behandlingstrengende carcinoma in situ (CIS) bør ha høyeste prioritet. T1HG-cancer har særlig risiko for progresjon, som reduseres av BCG, men ikke av cellegift-instillasjon. Gevinsten av BCG i forhold til cellegift er større ved CIS enn ved eksofytisk voksende svulster.
• Induksjonskurer bør prioriteres foran vedlikeholdskurer. Det er også god dokumentasjon for at vedlikeholdsbehandling kan avsluttes etter 1 år, uavhengig av leveranseproblemer for BCG.
• Det er forsvarlig å redusere BCG-dosen til 1/3 uten å påvirke progresjonsrisiko, men tilbakefall (rekurrens) kan øke noe.
• Pasienter med TaHG med hyppige rekurrens, kan behandles med instillasjoner av cellegift der Mitomycin 40 mg er mest anvendt. Alternativene til Mitomycin er epirubicin (50 mg) eller gemcitabin (2000 mg). Hos eldre pasienter (> ca 80 år), aktuelle for BCG, kan cellegift­instillasjon vurderes, men langsiktig gevinst mot progresjon er da ikke dokumentert.
• Alternativet til BCG for T1HG- og CIS-pasienter er i prinsippet radikal cystektomi (RC). Aktuelle leveringssituasjon vil bety at flere av disse pasientene må vurderes for RC og kanskje særlig yngre pasienter, selv om bare et mindretall av T1HG-svulstene bekreftet ved re-TURB, vil progrediere. Tumorstørrelse, dyp eller overfladisk infiltrasjon i submucosa og forekomst av CIS bør da vektlegges. RC er et omfattende inngrep, som må vurderes i samråd med pasienten, men pasienter som ikke får optimal BCG-behandling må følges særlig nøye.
• Det oppfordres til plenumsdiskusjoner/konsensusmøter i de urologiske avdelinger om aktuelle pasienter, slik at prioriteringer blir grundig diskutert.

Anbefalinger:

• BCG gir bedre langtidsbeskyttelse mot residiv enn kjemoterapi, og bare BCG har evne til å redusere progresjonsrisiko.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjonsbehandlingen er ikke fastslått, men for BCG anbefales minst 1 år og for kjemoterapi 6–12 måneder.
• BCG er generelt førstevalget, fremfor alt ved høygradige svulster og CIS, som har både residiv- og progresjonsrisiko.

Ved NMIBC vil blæresparende behandling være standard hos de aller fleste. Et lite mindretall av disse pasientene vil likevel være aktuelle for radikalbehandling, enten primært eller ved svikt av blæresparende behandling. Dette vil stort sett være kategorier av pasienter med T1 HG-svulster med eller uten CIS.

Hvilke T1HG svulster som trenger tidlig cystektomi, er ikke entydig definert. Følgende faktorer kan imidlertid bidra til å velge cystektomi (Kulkarni et al., 2010) (evidensgrad C):

• Solid bredbaset svulst
• Svulstdiameter >3 cm
• Svulst i prostatadelen av urethra
• Multifokalitet
• Hydronefrose
• Dyp submucosa-invasjon (gjennombrudd av muscularis mucosae)
• Mikrovaskulær infiltrasjon
• T1-svulst ved re-TURB
• T1HG – residiv under BCG-behandling
• Raskt innsettende, multiple høygradige Ta-residiv under BCG-behandling
• Samtidig forekomst av CIS

Behandlingssvikt ved BCG-behandling

Svikt av adjuvant intravesikal behandling er ikke entydig definert. Likevel er det åpenbart at progresjon til muskelinfiltrerende sykdom er en behandlingssvikt, som indiserer radikal­behandling (cystektomi) i de fleste tilfellene.

Forekomst av høyere malignitetsgrad, høyere T-stadium (Ta → T1) og av CIS under behand­lingen er også tegn på utilstrekkelig effekt av instillasjonsbehandlingen.

Et residiv, selv med samme grad og T-kategori, etter både 3 og 6 måneder vil svært sjelden respondere på videre intravesikal behandling (H.W. Herr & Dalbagni, 2003) (evidensgrad C). Ved residiv allerede etter 3 måneder vil bare ca. 1/5 oppnå komplett remisjon på videre behandling. Ved terapisvikt kan skifte fra BCG til kjemoterapi da gi komplett remisjon.

Ved høygradige papillære svulster skal man imidlertid være forsiktig med å bruke tid på sekun­dære instillasjonsopplegg da progresjon og metastasering kan forekomme før man innser at radikal cystektomi er nødvendig. Det kan ta noe tid for å opparbeide immunrespons ved BCG-behandling, men det er uavklart hvor lenge man kan tillate seg å vente på slik respons i klinikken. Likevel anbefales radikal cystektomi hvis BCG ikke har hatt effekt 6 måneder etter behandlingsstart.

Cystektomi kan også vurderes ved residiv av overfladiske svulster hver 3. måned, selv med instillasjonsbehandling og særlig hvis behandlingen har medført redusert blærekapasitet med tilhørende symptomer.

Anbefaling:

• Ved svikt av instillasjonsbehandling bør radikalbehandling (cystektomi) sterkt overveies.

Behandlingsoversikt for NMIBC er vist i tabell 5.

Indikasjon og tidspunkt

Radikal cystektomi er standardbehandling av muskelinfiltrerende blærekreftsykdom, men er også aktuelt ved enkelte høyrisikogrupper av ikke-muskelinfiltrerende sykdom, se Radikal behandling av NMIBC. Misforhold mellom klinisk og patologisk staging ved cystektomi forekommer hos opptil 30 %, dette gjelder spesielt pasienter med T2-tumor (H.W. Herr & Scher, 1990; Sternberg et al., 2003). Cystektomi bør også vurderes ved cN1–3 sykdom (regional lymefeknutespredning under aortabifurcaturen), tross dårlig pro­gnose, da operasjonen også kan forebygge senere palliative problemer.

Pasienter som ikke responderer på eller som får residiv etter kurativ stråleterapi/​blærekon­serverende behandling bør vurderes for salvage cystektomi. Operasjonsrisiko må da igjen vurderes mot risiko ved ingen kurativ behandling.

Cystektomi kan utføres trygt også hos eldre pasienter (>75–80 år) (Figueroa et al., 1998). Komplikasjons­frekvens er mer avhengig av komorbiditet og allmenntilstand enn av alder i seg selv. Likevel har pasienter over 80 år økt morbiditet ved cystektomi, men ikke økt mortalitet

Tidspunktet for cystektomi synes å ha prognostisk betydning. En forsinkelse av radikalopera­sjon utover 90 dager etter primærdiagnosen gir en høyere andel av pasienter med ekstra­vesikal svulstvekst (81 vs. 52 %) (Chang, Hassan, Cookson, Wells, & Smith, 2003) og også redusert residivfri- og total overlevelse (Sanchez-Ortiz et al., 2003).

Vedr. neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi vises til kap. 8.4. Preoperativ strålebehandling kan gi en «down-staging» av blæresvulsten evidensgrad A), men har ikke vist noen overlevelses­gevinst (Huncharek, Muscat, & Geschwind, 1998; Widmark, Flodgren, Damber, Hellsten, & Cavallin-Stahl, 2003) (evidensgrad B).

Prosedyren

Radikal cystektomi omfatter fjernelse av blæren, samt prostata og vesiculae seminales hos menn, og uterus og adnexae hos kvinner (Stenzl et al., 2005). Ved nervesparende cystektomi kan vesicula etter­lates etter individuell vurdering av tumorlokalisasjon. Ved tumor knyttet til urachus og adenocarcinom i blæren bør hele urachus og evt navel reseseres. Distale del av ureteres fjernes, og det anbefales frysesnitt av reseksjonskanten for å se om CIS foreligger i ureteres (Stenzl, Bartsch, & Rogatsch, 2002). I så fall reseseres ureteres så langt proksimalt man kan av hensyn til urinavledningen.

Indikasjonen for urethrektomi er kontroversiell og er blitt noe innskrenket, knyttet til økt morbiditet og mulighet for ortotopt blæresubstitutt (Nelles et al., 2008; Spiess et al., 2006). Urethrektomi anbefales dersom tumor er lokalisert til blærehals hos kvinner og til pars prostatica urethrae hos menn, særlig hvis tumor infiltrerer i det subepiteliale prostatiske stroma. Ved primær CIS (utbredt sykdom) anbefales også urethrektomi. Dersom urethrektomi må utføres i en senere seanse pga. residiv i urethra bør kombinert abdominal og perineal tilgang vurderes for å sikre radikalitet.

Nerve- og organsparende cystektomi

Cystektomi kan gjøres med nervesparende intensjon hos enkelte pasienter for å bedre post­operativ seksualfunksjon og redusere lekkasje ved ortotopt blæresubstitutt. Ulike teknikker med bevaring av 1. prostata, 2. prostatakapsel, 3. vesicula seminalis og 4. nervi errigentes, er forsøkt hos menn for å bedre postoperativ seksualfunksjon. Samtlige teknikker har vist seg fordelaktige, men ingen av teknikkene bedre. Ut fra hensyn til radikalitet bør derfor teknikk 3. og 4. foretrekkes (Hernandez et al., 2015).

Hos kvinner finnes foreløpig ikke dokumentasjon på at nerve- eller genitalia-sparende kirurgi bedrer seksualfunksjon (Veskimae et al., 2017). Bevaring av uterus for støtte og fiksering av neo-blære med bevarte ligamentum rotundum er dog beskrevet å kunne forebygge inkontinens og urin­reten­sjon. Ekspertsentra på ortotop neo-blære vektlegger også betydningen av nervesparende teknikk for optimalt funksjonelt resultat ift. postoperativ kontinens (Furrer et al., 2018).

Lymfeknutedisseksjon

Forekomst av regional lymfeknutemetastasering varierer fra mindre enn 10 % ved T1 til vel 30 % ved T3–4, og gir generelt en dårligere prognose. Lymfeknutedisseksjon (LND) er tradi­sjonelt ansett som diagnostisk, men kan være terapeutisk (relativ bedring av prognosen), særlig hvis begrenset metastasering foreligger (Fleischmann, Thalmann, Markwalder, & Studer, 2005; Ghoneim & Abol-Enein, 2004; H.W. Herr et al., 2002; Leissner, Hohenfellner, Thuroff, & Wolf, 2000; Poulsen, Horn, & Steven, 1998; Studer & Collette, 2006). Betydningen av utvidet lymfeknute­disseksjon for prognosen synes å være størst ved organlokalisert sykdom (≤T2). Det er vist retrospektivt og prospektivt at det ikke foreligger lymfeknutespredning («skip lesions») utenfor bekkenet hvis bekkenlymfeknutene er frie for tumor (Roth et al., 2010) (evidensgrad C).

Det anatomiske templatet for LND har lenge vært omstridt; fra avgrenset til fossa obturatorius (begrenset) til å omfatte para-aortale lymfeknuter (super-/hyperextended), begrepsbruken og avgrensningene av de ulike templatene har variert. Templatet bør etter siste anbefalinger (Bruins et al., 2014) omfatte; fossa obturatorius, området langs iliaca arteriene lateralt begrenset av nervus genitofemoralis, medialt begrenset av ureter og kranialt av ureters krys­ning av iliaca communis, samt presakralt vev. En sammenlignende studie mellom 2 store cystektomi-sentra, som anvender disseksjon til hhv. ureterkryssingen og til kranialt for aorta­bifurkaturen viser samme total residivfrekvens (38 %) for de to disseksjonsfeltene (Zehnder et al., 2011).

Komplikasjoner, morbiditet og mortalitet

En omfattende beskrivelsen av tidlig morbiditet etter cystektomi er en serie med 1142 pasienter fra New York som viste at 67 % opplevde komplikasjoner (alle grader) i løpet av sykehusoppholdet og 58 % etter utskriving. 13 % opplevde alvorlige komp­lika­sjoner (Clavien grad 3–5), hvor av 29 % var gastrointestinale og 25 % infeksiøse (Shabsigh et al., 2009). Det er også vist at det ikke er forskjell  i komplikasjonsrate for cystektomi for ikke-muskelinvasiv og muskelinvasiv cancer (Cookson, Chang, Wells, Parekh, & Smith, 2003). Langtidsmorbiditet er mest knyttet til forhold ved urinavled­ningen, og risiko for erektil dysfunksjon er høy og aldersavhengig. Den perioperative mortali­teten er på 1–3 % etter 30 dager og 2,3–5,7 % etter 90 dager (R. E. Hautmann, de Petriconi, Pfeiffer, & Volkmer, 2012; R. E. Hautmann, de Petriconi, & Volkmer, 2010; Porter, Gore, & Wright, 2011; Shabsigh et al., 2009)

Robotassistert versus åpen radikal cystektomi

Robotassistert laparoskopisk cystektomi (RARC) har vist seg mulig både hos menn og kvinner. Innledningsvis utførte de fleste urinavledningen ekstrakorporalt, men etter hvert utføres også urinavledning intrakorporalt ved mange sentra (Wilson et al., 2015). Det eksisterer også sentra som har gjort operasjonen med tradisjonell laparoskopi (LRC), men dette vil trolig forsvinne med utviklingen i antall robot-systemer (Haber et al., 2007).

Det har kommet flere review-artikler som sammenligner åpen (ORC) og RARC. De fleste bygger på en blanding av kliniske og randomiserte studier (RCT) mens i 2016 kom en som kun baserer seg på RCT-er (Fahmy, Asri, Schwentner, Stenzl, & Gakis, 2015; Novara et al., 2015; Tan et al., 2016; Wilson et al., 2015; Yuh et al., 2015). Av 5 publiserte RCT-er, randomiserte den største studien 118 pasienter (Bochner et al., 2015), men ble avsluttet på grunn av manglende påvisning av minimum 20 % gevinst av RARC.

I tråd med mange publiserte studier fant man ingen forskjell av alvorlige komplikasjoner eller onkologisk resultat mellom ORC og RARC, men langtidsdata mangler. RARC har i observasjons­studier vist færre mindre alvorlige komplikasjoner, men også flere lymfeknuteresidiv utenfor bekken og mer peritoneal carcinomatose, uten at dette er vist i RCT-er (Nguyen et al., 2015; Son, Lee, Kang, & Lee, 2017). Det er imidlertid vist signifikant mindre estimert peroperativ blødning på ca. 250 ml og 1,5 dager kortere liggetid. Operasjonstiden varer samtidig mer enn 1 time lenger og kostnadene er vurdert som høyere for RARC (Tan et al., 2016). De fleste studier er gjort med anleggelse av urinavledning ekstra­korporalt. Det er uavklart om gjennomføring av hele inngrepet intrakorporalt vil vise resultater i favør av RARC ift ORC.

I Norge er erfaringen med RARC begrenset. Sammenligninger med ORC under norske forhold har så langt ikke vist vesentlige gevinster.

Cystektomipreparater, preanalytisk håndtering

Preparatet sendes til patologiavdeling jf. lokale retningslinjer. Hvis preparatet sendes på formalin eller annen fikseringsvæske, er det viktig å sikre at denne kommer godt til i slim­hinnen, enten ved oppklipping av preparatet eller innstillasjon av formalin via kateter. Mengde vev/fikseringsvæske bør være minst 1:10.

Trådmerking av reseksjonsrand i ureter anbefales. Man bør tilstrebe så lav grad av klemskade av reseksjonsrendene som mulig.

Prøveglass og remisse må merkes med fullstendig pasient-ID og gode kliniske opplysninger.

Ureterektomipreparater, preanalytisk håndtering

Preparatet sendes til patologiavdeling jf. lokale retningslinjer. Hvis preparatet sendes på formalin eller annen fikseringsvæske, bør ureter klippes opp til tumor fra begge sider. Preparatet bør merkes og orienteres mtp. angivelse av avstand til distale/proksimale reseksjonsrand. Mengde vev/fikseringsvæske bør være minst 1:10.

Man bør tilstrebe så lav grad av klemskade av reseksjonsrendene som mulig.

Prøveglass og remisse må merkes med fullstendig pasient-ID og gode kliniske opplysninger.

Anbefalinger:

• Radikal cystektomi anbefales ved T2-T4a N0-NX M0, residiverende T1HG/G3 og CIS og variant histologi.
• Preoperativ strålebehandling anbefales ikke.
• Lymfeknutedisseksjon skal utføres og som et minimum med kranial begrensning ved ureters kryssing av iliacakarene.
• Urethra fjernes primært eller sekundært etter individuell vurdering.
• Nervesparende cystektomi kan utføres hos selekterte pasienter, mens prostatabevarende operasjon bør som hovedregel unngås.
• Robotassistert cystektomi har vist sammenlignbare resultater med åpen prosedyre, men bør utføres ved sentra med mye erfaring.

For tiden er det hovedsakelig 3 ulike prinsipper som anvendes for konstruksjon av nytt urinsystem etter cystektomi:

• Ileumavledning (kutan ureteroenterostomi = Bricker)
• Kontinent kutan urostomi
• Ortotopt blæresubstitutt

Livskvaliteten til pasienter operert med disse metodene er generelt god. Valg av metode for nytt urinsystem må gjøres i samråd med pasienten. Pasienten må forstå hva den valgte metoden vil innebære av praktiske forhold i det daglige liv.

Kontraindikasjoner til kontinent urostomi og blæresubstitutt er nevrologiske og psykiatriske lidelser, kort leveutsikt og nedsatt nyre- og leverfunksjon. Ved kronisk tarmsykdom (for eksempel diaré- og malabsorpsjonstilstander) eller ved tidligere utbredte tarmreseksjoner, bør heller ikke slike metoder velges. Ved kontinent kutan urostomi må pasienten dessuten være motivert for å lære selv-kateterisering og ha god håndfunksjon. Kontraindikasjoner til ortotopt blæresubstitutt er svulst i pars prostatica urethrae, utbredt CIS, tidligere høy stråledose mot bekkenet, lengre urethrastrikturer og svekket urethral sfinkter (Tanrikut & McDougal, 2004). Blæresubstitutt må også frarådes hvis pasienten ikke er villig til å akseptere muligheten for inkontinens eller for selvkateterisering.

Uretero-entero-kutan-stomi / inkontinent urostomi

Urostomi kalles ofte Bricker- eller ileumavledning og er både den vanligste og lengst eksisterende urinavledningen. Ureteres kobles til en ende av et 15–20 cm langt tarmstykke fra distale ileum, mens den andre enden legges ut på mage som stomi. Blærens samlefunksjon ivaretas av stomiposen som limes til huden, og platen må skiftes med 1–3 dagers mellomrom.

Ved langtidsoppfølging vil imidlertid ca. 20 % av pasientene utvikle stomakomplikasjoner, som ofte kan behandles konservativt. Over tid vil øvre urinveier dilateres hos ca. 30 % (Farnham & Cookson, 2004; Madersbacher et al., 2003; Neal, 1985; Wood, Allen, Hussain, Greenwell, & Shah, 2004). Komplikasjonsfrekvensen øker med tiden. I en pasientserie hadde 45 % av pasientene en komplikasjon etter 5 år, mens tilsvarende tall etter 15 år var 94 % (Madersbacher et al., 2003). Forandringer i de øvre urinveier og urolithiasis er de vanligste langtidskomplikasjonene. Bricker-avledning krever minst opptrening postoperativt.

Kontinent kutan urostomi

Ved kontinent urostomi ivaretas blærens samlefunksjon av et reservoar laget av tarm og tømming skjer via en kanal til hud ved ren intermitterende kateterisering (RIK). Følgende elementer inngår i konstruksjon og anvendelse av en kontinent urinavledning:

• Detubulering av tarmsegmentet for å lage et lavtrykksreservoar (tarmen omgjøres fra et rør til en sekk)
• Anti-refluks- og kontinensmekanismer
• Selv-kateterisering via en kanal/fistel til hud

Løsningen krever RIK av reservoaret 4–6 ganger pr. døgn. Flere ulike varianter av kontinente urostomier er beskrevet med bruk av ileumsegment eller ileo­coecal­segment (Davidsson, Hedlund, & Månsson, 1996; Myers & Lenherr, 2016). Senkomplikasjoner er ureterstriktur, inkontinens, kateteriserings­problemer, ofte knyttet til kinking av tappekanal og strikturering i hud. Stein i reservoaret forekommer hos ca. 10 % (Wiesner, Bonfig, et al., 2006; Wiesner, Stein, et al., 2006). Metabolske komplikasjoner (hyperkloremisk metabolsk acidose) kan fore­komme og korrigeres medikamentelt.

Blærerekonstruksjon (ortotopt blæresubstitutt)

Blærerekonstruksjon ved bruk av tarm koplet til pasientens egen urethra, har vært anvendt mest hos menn, men de seneste år også hos kvinner. Blærens samlefunksjon ivaretas av et reservoar laget av tarm. Pasienten tømmer blæren på vanlig måte ved bruk av bukpresse og samtidig relaksasjon av bekkenbunnen. Langsiktige komplikasjoner er nattlig og dagtids inkontinens (hhv. 20–30 % og 8–10 %), ureterointestinal stenose (3–18 %), metabolske forstyrrelser og vitamin B12 mangel (R.E. Hautmann, Volkmer, Schumacher, Gschwend, & Studer, 2006; Thoeny, Sonnenschein, Madersbacher, Vock, & Studer, 2002). Residiv av svulst i gjenværende urethra er sjelden både hos menn og kvinner (1,5–7 %) (R.E. Hautmann et al., 2006; Stein et al., 2005).

Manglende eller ufullstendig tømming kan forekomme (4–12 %), slik at selvkateterisering likevel blir nødvendig, enten fast eller intermitterende på lengre sikt.

Anbefaling:

• Pasienter som skal gjennomgå cystektomi må informeres om mulige alternativer for avledning/rekonstruksjon, og det endelige valg av metode må baseres på en konsensus mellom pasient og operatør.

Kurativt rettet strålebehandling av blærekreft (stadium T2-T4a N0 M0) skal gis i form av trimodal behandling, hvis mulig. Trimodal behandling innebærer en mest mulig radikal TURB hvor alt makroskopisk tumorvev fjernes, etterfulgt av strålebehandling kombinert med celle­gift­behandling. Ved kontraindikasjon mot cellegiftbehandling (dårlig allmenntilstand/ komorbiditet) gis strålebehandling alene etter TURB.

Det er økende evidens for at trimodal blæresparende behandling hos selekterte pasienter, kan være et alternativ til cystektomi (Ploussard et al., 2014). Trimodal behandling har aldri blitt sammenlignet direkte med cystektomi i randomiserte forsøk. I en systematisk oversikt og metaanalyse er resultatene etter trimodal behandling sammenlignbare med resultatene etter radikal cystektomi (Fahmy et al., 2018).

Målet for behandlingen er å bevare en god urinblærefunksjon uten å forringe muligheten for kurasjon.

Pasienter som er medisinsk inoperable eller pasienter som ønsker å unngå operasjon, skal tilbys eller vurderes for trimodal behandling. Operable pasienter bør også få informasjon om trimodal behandling som alternativ til cystektomi. Pasientene bør diskuteres tverrfaglig av urolog og onkolog. I en randomisert fase 3 studie ble det vist at kombinert strålebehandling og cellegift gir bedre lokoregional kontroll enn strålebehandling alene (James et al., 2012). Komplett TURB er assosiert med økt sjanse for tumorkontroll sammenlignet med inkomplett TURB (J. A. Efstathiou et al., 2012). Det er ikke evidens for at neoadjuvant eller adjuvant kjemoterapi bedrer lokal kontroll eller overlevelsen ved trimodal behandling (Ploussard et al., 2014).

Pasienter som er best egnet for trimodal behandling har begrenset, unifokal tumor i blære­veggen (cT2) uten tumorbetinget hydronefrose eller CIS. Det skal ikke være mistanke om lymfe­knutespredning og pasientene må ha god blærekapasitet og funksjon. Blæredivertikler og spesielt tumor i blæredivertikkel er en relativ kontraindikasjon (Mirza & Choudhury, 2016). Riktig seleksjon av pasien­tene er trolig av stor betydning for resultatet av behandlingen. I en studie fra Massachusetts General Hospital hadde 75 % av pasientene normal blærefunksjon ved urodynamisk undersøkelse etter en median oppfølgingstid på 6 år (Zietman et al., 2003).

Responsraten ved trimodal behandling for medisinsk operable pasienter oppgis til ca 70 % (komplett respons definert som fravær av synlig tumor og negative kontrollbiopsier og urincytologi). Den kreftspesifikke 5-årsoverlevelsen varierer mellom 50 % og 82 % og 5-års totaloverlevelse mellom 36 % og 74 % (Ploussard et al., 2014). Den store spredningen kan forklares av stor variasjon i pasientseleksjon, staging og behandlingsopplegg. Langtidsdata (> 5 år) for senskader og livskvalitet er mangelfulle. Det vises til kapittelet om diagnoseelementer.

Pasienter som ikke ønsker å bli operert, må få grundig informasjon om trimodal behandling avhengig av tumorstadium. Velegnede pasienter (cT2 uten CIS og/eller hydronefrose) løper relativt lav risiko i forhold til pasienter med mer avansert cancer. Pasientene må informeres om ca. 25 % risiko for lokalt tilbakefall og at det anbefales hyppige kontroller (se Klassifikasjon av blærekreft). Pasientene må forberedes på at ved salvage cystektomi vil man ikke anbefale anleggelse av ortopt blæresubstitutt da risiko for komplikasjoner og inkontinens er større etter strålebehandlingen.

Pasientene bør alltid vurderes for cystoskopi med tanke på re-TURB etter diagnostisk eller inkomplett TURB ved henvisende sykehus. Det bør undersøkes spesielt om det foreligger CIS.

Pasientene må vurderes nøye med hensyn til toleranse for kjemoterapi og strålebehandling. Pasienten bør være i god allmenntilstand (ECOG 0–1) (James et al., 2012) og ha begrenset komorbiditet ved behandling med kjemoterapi. Alternativt gis strålebehandling alene (ECOG 2) (J. A. Efstathiou et al., 2012).

(Kjemo)radioterapi startes 4–6 uker etter siste TURB. Strålebehandlingen gis med CT-planlagt ekstern teknikk. Det anbefales standard fraksjonering med 2Gy per fraksjon mot hele urin­blæren til totaldose 64Gy. Verken hyper- eller hypofraksjonering har sålangt gitt bedre resul­tater enn standard fraksjonering (Ploussard et al., 2014). Forslagsvis gis Mitomycin C 12 mg/m² dag 1 av strålebehandlingen og Fluorouracil 500 mg/ m²/24 timer dag 1–5 (uke 1) og dag 16–20 (uke 4) av strålebehandlingen (James et al., 2012) eller Cisplatin 35 mg/ m² ukentlig under strålebehandlingen ved GFR > 60 ml/min (totalt 6 kurer) (Ploussard et al., 2014). Se appendiks, Planlegging av kurativt rettet strålebehandling.

Ved muskelinvasivt residiv utføres salvage cystektomi hos egnede pasienter. Ikke-muskel­invasive residiver behandles etter standard retningslinjer.

Anbefalinger:

• Kurativt rettet strålebehandling (stadium T2-T4a N0 M0) skal vurderes som alternativ til pasienter som er uegnet for radikal kirurgi og tilbys til pasienter som ikke ønsker operasjon.
• Operable pasienter bør informeres om trimodal behandling som alternativ til cystektomi. Evidensgrad B.
• Kurativt rettet strålebehandling skal så sant mulig gis i form av trimodal behandling. Evidensgrad A.
• Pasienter som er best egnet for trimodal behandling har god blærefunksjon, begrenset, unifokal tumor i urinblæren (cT2) uten tumorbetinget hydronefrose eller CIS.
• Strålebehandling anbefales ikke til operable pasienter med tumor i blæredivertikkel. Evidensgrad D.
• Pasienter som er kandidater for strålebehandling bør undersøkes for CIS.

Omtrent halvparten av cystektomerte pasienter med muskelinfiltrerende cancer (T2b-T4) vil få residiv av sykdommen innen fem år, de fleste residiverer innen to år (Sternberg et al., 2013). Mikrometastaser på operasjonstidspunktet er sannsynligvis bakgrunnen for dette.

Blærecancer er en kjemosensitiv svulst, og cisplatin er det mest effektive cytostatikum ved behandling av urotelialt carcinom. Generelle bivirkninger ved kjemoterapi er benmargshem­ming med fare for febril neutropeni, kvalme og hårtap. Cisplatin er oto-, nevro- og nefro­toksisk, og er kontraindisert ved nyresvikt. Ved tvil om tilfredsstillende nyrefunksjon vurdert ved kreatinin og estimert GFR, bør en utføre en nøyaktig bestemmelse av GFR ved for eksempel Cr-EDTA eller Iohexol clearance. Ved hjertesvikt bør også cisplatin brukes med forsiktighet grunnet stor væskebelastning i forbindelse med kurene. En må ta hensyn til komorbiditet, og ikke anvende doxorubicin-holdig kombinasjonsregimer ved uttalt hjerte­sykdom. Forøvrig vises til Cytostatikaboken (Medikamentell kreftbehandling, Cytostatikaboken, 2009).

En bør nøye vurdere indikasjonen for kjemoterapi som ledd i kurativ behandling hos pasienter over 75 år grunnet komorbiditet, allmenntilstand og forventet nytte av behandlingen. Videre bør uni- eller bilaterale nefrostomier vurderes ved avløpshinder for å sikre optimal nyrefunk­sjon under cisplatin-basert kjemoterapi.

Kjemoterapi som ledd i kurativ behandling kan enten gis før cystektomi til operable pasienter (neoadjuvant behandling) eller etter radikal kirurgi (adjuvant behandling) for å bedre over­levelsen. Det er så langt ingen randomiserte studier som har sammenlignet rene populasjoner med pasienter som har fått neoadjuvant vs. adjuvant kjemoterapi, og disse to ulike opsjonene diskuteres nedenfor.

Neoadjuvant kjemoterapi

Flere store randomiserte studier og tre meta-analyser gir god evidens for at neoadjuvant kjemoterapi før cystektomi gir en bedret overlevelse sammenlignet med cystektomi alene for pasienter med muskelinfiltrerende cancer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011; Leow et al., 2013; Yin et al., 2016).

Totaloverlevelsen ved 5 år er økt fra i gjennomsnitt 45 % til 50 %, og gir en relativ bedring på opptil 8 % uavhengig av T-stadium (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Yin et al., 2016). Den absolutte overlevelsesgevinsten er størst for pasienter med mest avansert T-stadium (Grossman et al., 2003; Sternberg et al., 2013). Forutsetning for å oppnå denne overlevelsesgevinsten er at pasientene er kandidater for cisplatin-basert kombinasjons­behand­ling og cystektomi. Det innebærer at pasienter som skal tilbys denne behandlingen bør være i relativt god allmenntilstand og ikke har komorbiditet som medfører kontraindikasjoner mot cisplatin (nyresvikt, hjertesvikt).

Kjemoterapi før cystektomi er først og fremst aktuelt ved muskelinvasiv cancer hos pasienter uten sikre tegn til lymfeknutemetastaser (T2-T4a, N0/NX, M0) da hensikten med slik behandling er å behandle mikrometastaser som foreligger på diagnosetidspunktet (Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011). Imidlertid bør også yngre pasienter i god allmenntilstand med lokalavansert cancer (T4b) diskuteres med onkolog med tanke på kjemoterapi etterfulgt av cystektomi hvis klinisk «downstaging» oppnås (Ghadjar, Burkhard, Gautschi, Thalmann, & Studer, 2011; H.W. Herr, Donat, & Bajorin, 2001; Nieuwenhuijzen et al., 2005). Det foreligger dog hittil ingen data fra fase III studier som støtter denne strategien. Pasienter med lymfeknutemetastaser i det lille bekken byr på en spesielt stor utfordring, da det ikke finnes god dokumentasjon for hvordan denne gruppen skal håndteres. Hos denne pasient­gruppen kan en vurdere neoadjuvant kjemoterapi til yngre pasienter uten komorbiditet. Cystektomi uten neoadjuvant kjemoterapi er et alternativ til eldre pasienter med lymfeknute­metas­taser, og kan være et nyttig palliativt inngrep for å hindre plagsomme symptomer fra blæren.

Pasienter som får kjemoterapi før cystektomi tolererer gjennomsnittlig flere kurer enn de som får kjemoterapi etter operasjonen (Sternberg et al., 2013). Videre kan man vurdere responsen på kjemoterapi som gir verdifull prognostisk informasjon. Pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemo­terapi har en betydelig økt overlevelse sammenlignet med de som ikke responderer (Grossman et al., 2003). Kjemoterapi før cystektomi ser ikke ut til å påvirke den kirurgiske komplikasjonsfrekvensen (Millikan et al., 2001). Ulempen med neoadjuvant behandling er en forsinkelse av operasjonen hos pasienter som ikke har effekt av kjemoterapi. En responsevaluering (CT/MR) etter 2 kurer kan muliggjøre at pasienter som ikke responderer går direkte videre til kirurgi. Dette krever tidlig planlegging og bestilling av bilder samt vurdering i MDT-møtet underveis, og det kan være vanskelig å skille inflammatorisk reaksjon på respons fra progresjon radiologisk.

Hos pasienter med kontraindikasjoner mot cisplatin-basert kjemoterapi er det foreløpig ikke dokumentert effekt på totaloverlevelse av kjemoterapiregimer som ikke inneholder cisplatin (Sternberg et al., 2013). Disse skal derfor opereres direkte uten neoadjuvant kjemoterapi. Videre er det ikke dokumentert at cisplatin administrert som monoterapi gir tilsvarende overlevelsesgevinst som kombinasjonsregimer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005).

Effektiviteten ved gemcitabin/cisplatin (GC) er vist å være sammenlignbar med metotrexat/​vinblastin/​doxorubicin/cisplatin (M-VAC) i metastatisk setting (se Re-TURB). Imidlertid foreligger det ingen data fra randomiserte studier i neoadjuvant setting som støtter GC-kombinasjonen. M-VAC har definitivt sterkest evidens i neoadjuvant setting og bør således være førstevalget (Sternberg et al., 2013). Flere fase II studier har evaluert dose-intensivert M-VAC med G-CSF støtte, hvor en gir totalt 3 kurer med 2 ukers intervaller, og de konkluderer med at dose-intensivert M-VAC er godt tolerert og gir en patologisk downstaging til <pT1 hos 38 %–49 % av pasientene (Choueiri et al., 2014; Plimack et al., 2014). Flere norske sentra har god erfaring med å anvende dose-intensivert M‑VAC. Fordelen med denne strategien er at pasientene vil kunne være klare for cystektomi allerede 7–8 uker etter oppstart av kjemoterapi mot 11 uker ved GC.

For å redde et liv med neoadjuvant behandling versus kirurgi alene må 20 pasienter behandles, og man mangler foreløpig prediktive markører for å forutsi hvem som vil profitere på neoadjuvant kjemoterapi. I påvente av gode prediktive markører bør derfor alle pasienter som ikke har kontraindikasjoner mot neoadjuvant terapi tilbys denne behandlingen. På tross av grad A evidens for effekten av neoadjuvant kjemoterapi blir det fortsatt brukt i for liten grad (Burger, Mulders, & Witjes, 2012; Porter, Kerrigan, Donato, & Ramsey, 2011). Det er viktig at pasienter som planlegges for radikal cystektomi blir diskutert i MDT for å skreddersy optimal behandling for den enkelte pasient.

Adjuvant kjemoterapi

Fordelen med å gi kjemoterapi etter cystektomi er at man da har sykdommens patologiske stadium (pTNM) tilgjengelig og kan gi behandlingen til risikogruppene som vil ha mest nytte av behandlingen (pT3–4 og/eller pN+M0). Ulempen er at inntil 30 % av pasientene ikke er i stand til å gjennomgå kjemoterapi med behandlingsstart innen 3 måneder etter cystektomi, oftest grunnet nedsatt nyrefunksjon (Donat et al., 2009).

Flere mindre randomiserte studier har antydet overlevelsesgevinst med adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi for blærekreft (Freiha, Reese, & Torti, 1996; Lehmann, Franzaring, Thuroff, Wellek, & Stockle, 2006; Skinner et al., 1991; Stockle et al., 1995). Studiene som er publisert har imidlertid flere statistiske og metodologiske svakheter. En nylig gjennomført kohort-analyse som inkluderte 3947 pasienter viste signifikant økt overlevelse for pasienter som hadde mottatt adjuvant kjemoterapi versus kun cystektomi (HR 0.83, 95 % KI 0.72–0.97) (Svatek et al., 2010). Denne studien viste videre at overlevelsesgevinsten var størst for pasienter med stadium ≥T3 og/eller lymfe­knutemetastaser. En nylig publisert meta-analyse viste også en statistisk signifikant redusert risiko for total dødelighet på 22 % for pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi versus cystektomi alene med en HR på 0,78 (95 % KI 0,61–0,99) (Leow et al., 2013). Gevinsten i sykdomsfri over­levelse var størst for de med lymfeknutemetastaser. En annen observasjonsstudie av 224 pasienter hentet fra en prospektivt innsamlet europeisk database viste at andelen som nådde 3 års OS blant pasientene som fikk adjuvant kjemoterapi etter cystektomi var 62 % vs. 40 % av pasientene som ikke fikk adjuvant behandling. Adjuvant kjemoterapi vs. observasjon var forbundet med signifikant redusert risiko for kreft-relatert død (HR 0,51; 95 %CI 0,26–0,98) (Vetterlein et al., 2018). Den siste og hittil største randomiserte studien som er publisert viste en signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse hos pasienter som mottok umiddelbart adjuvant kjemo­terapi sammenlignet med de som ikke fikk (HR 0,54; 95 % KI 0,4–0,73), dog uten å vise signifikant bedre OS (Sternberg et al., 2015).

Nytten av adjuvant kjemoterapi er fortsatt uklar, men det foreligger nå evidensgrad B for at pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kjemo­terapi. Det understrekes likevel at pasienter primært bør få kjemoterapi i neoadjuvant setting grunnet best evidens og fordeler fremfor adjuvant behandling som beskrevet ovenfor.

Anbefalinger vedrørende kjemoterapi i kurativ hensikt:

• Preoperativ neoadjuvant cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten påvisbare metastaser, stadium T2-T4a N0/NX M0. Evidensgrad A.
• Doseintensivert M-VAC er foretrukket regime i kurativ setting grunnet best dokumenta­sjon. Det foreligger ikke data fra randomiserte studier for at GC-regimet eller andre kombinasjoner er effektive i kurativ setting. Evidensgrad A.
• Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kombinasjonskjemoterapi. Evidensgrad B.

«Pure» og «Mixed» Variant histology

I engelsk litteratur skiller man mellom «mixed» og «pure» variant histology, som spiller på varianter av UTC og av blærekreft. Utviklingsmessig regner man mixed å være en videre differensiering fra UTC, men hvor det definisjonsmessig også skal foreligge elementer av UTC. Pure ansees i motsetning å ha oppstått via metaplasi av urotel og det foreligger ikke elementer av UTC (Se også tabell 1 i Willies 2015 (D. Willis & Kamat, 2015)). Sarkom i blære oppstår fra mesenkymale celler, og er således vesentlig forskjellig fra UTC med sarkomatoid differensiering, mens urachalt adenocarcinom (urachus cancer) oppstår fra enkelt embryonalt overgangsepitel. Det har vært publisert studier som viser at andelen av tumorvev som er differensiert til annen form er avgjørende for den prognostisk betydningen ved differensiering av UTC.

Selv om urotelialt carcinom (UTC) er den overveiende mest forekommende formen for blærekreft i den vestlige verden, forekommer også andre morfologiske typer. I et norsk materiale fra sykehuset i Vestfold var forekomsten av differensiering 35 %, mens 6 % var non-UTC (personlig meddelelse). Hos pasienter fra områder der parasitten Schistosoma hematobium er endemisk er andelen plateepitelcancere i blære betydelig. I Norge er platepitelcancer den vanligste formen for non-UTC med ca 3 % av alle blærecancere. Av mer sjeldne former er adenocarcinom og småcellet carcinom, men også sarkomer, karsinoid, melanom og lymfom beskrevet i blære (Kava et al., 2012). Handlingsprogrammet omtaler de vanligste formene for variant histologi og gir anbefalinger, basert på flere nyere gode oversiktsartikler (Alanee et al., 2019; Matulay, Narayan, & Kamat, 2019; Moschini et al., 2017; D. Willis & Kamat, 2015). Se også Box 1 i Willies 2015 (D. Willis & Kamat, 2015).

Plateepitelcarcinom

I ikke-endemiske områder for Schistosomiasis er sannsynligvis kronisk UVI den viktigste årsak til utvikling av plateepitelkreft i urinblæren. Pasienter med ryggmargsskade har i noen studier vært overrepresentert, mens andelen kvinner er noe høyere enn ved UTC.

Plateepiteltumores i urinveier er generelt lite kjemosensitive og gevinst av neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi er ikke vist, noe som må veies grundig mot risiko for utsettelse av radikal behandling for lokal kontroll. I publiserte studier har heller ikke stråling gitt oppløftende resultater og det anbefales direkte cystektomi ved cM0-sykdom for å oppnå lokal kontroll.

Forekomsten av lokalt residiv er hyppigere enn metastaser som årsak til sykdomsrelatert død, noe som i tillegg styrker indikasjon for direkte radikal cystektomi. Det er uklart om prognosen ved sammenlignbar sykdom er dårligere enn ved UTC, da avansert stadium (T2 –T4) forekommer i de fleste tilfellene.

Plateepitelcarcinom forårsaket av bilharzia skal behandles prinsipielt likeledes, med primær cystektomi, men det synes å komme dokumentasjon for neoadjuvant behandling i denne spesielle gruppen.

Adenocarcinom

Adenocarcinom er den 3. mest forekommende histologiske typen av blærekreft og utgjør 0,5-2,0 % av tilfellene i vestlige land. Adenocarcinomer i blære er enten primære, med en overopphopning ved tidligere blæreekstrofi, eller sekundær forårsaket av innvekst eller spredning fra annet adenocarcinom i bekken og abdomen. Adenocarcinomer med utgangspunkt i urachus er en egen entitet som omtales i avsnittet "Urachuscancer (urachalt carcinom)". Sekundære er hyppigst og kartlegging av annet utgangspunkt enn blære bør vurderes, evt med koloskopi (Melicow, 1955).

Det finnes ingen robuste sammenligninger mellom behandlingsstrategier, men neoadjuvant kjemo anbefales ikke ved primært adenocarcinom som bør gå til direkte cystektomi, ved cM0. Ved sekundært adenocarcinom og utbredt sykdom skal pasienten behandles ut fra retningslinjer for primærtumor.

Uansett utgangspunkt har regimer med 5-FU vært hyppigst benyttet ved metastatisk sykdom ut fra erfaringer fra kolorektal onkologi, men med begrenset responsrate.

Urachuscancer (urachalt carcinom)

Reseksjon ved urachustumor skal omfatte urachus opp til navel. Hos eldre og skrøpelige pasienter hvor trigonum og meatus internus ikke er involvert og fri margin kan oppnås, er blærereseksjon et alternativ som kan gi god lokal kontroll.

Småcellet kreft i urinblære (SCBC)

SCBC utgjør <1% av nye tilfeller av blærekreft, men det har vært påvist en økning i amerikanske materialer (Koay, Teh, Paulino, & Butler, 2011). Pasientene har ofte utbredt sykdom på diagnosetidspunktet og prognosen er generelt dårlig. SCBC finnes både i ren og blandet form, der den siste har best prognose, selv om den generelt er dårligere enn ved UTC.

Behandlingsalgoritmer baserer seg på erfaring fra småcellet lungecancer, og skiller ikke på småcellet differensiering og ren form. Primærbehandling av SCBC er kjemoterapi, oftest basert på etoposid og cisplatin, da kjemoterapiregimer innrettet mot ren UTC-svulst (MVAC, GC) har gitt dårligere resultater.  Komplett respons har vært rapportert opptil 70%, men effekten er ofte kortvarig.

Ved ikke metastatisk sykdom bør kjemoterapi kombineres med lokal behandling. Resultatene av stråling og kirurgi i de få og små seriene som er rapportert er sammenlignbare, men ikke korrigert for at noen strålede pasienter måtte opereres grunnet residiv.

Mikropapillær UTC

Den mikropapilære varianten regnes som en differensiering fra UTC, men har karakteristiske histologiske trekk (D. L. Willis et al., 2015). Typen responderer dårlig på intravesikal BCG (Kamat et al., 2007). Svulsttypen er ofte avansert ved diagnose og har et aggressivt forløp. Effekten av neoadjuvant kjemoterapi er ofte dårlig, knyttet til predominant forekomst av luminal p53-lik subtype. Direkte cystektomi anbefales derfor som behandling både ved NMIBC og MIBC med elementer av mikropapillær vekst (Matulay et al., 2019). 

Lymfom, sarkom og melanom

Skal håndteres av spesialavdeling for gitte diagnoser.

Kjemoterapi av non-UTC og blandet histologi ved MIBC

Ved rene non-UTC svulster i blære er det kun vist gevinst av neoadjuvant kjemoterapi ved småcellet carcinom, mens adjuvans ikke har dokumentert effekt (Berg et al., 2019; Vetterlein et al., 2017).

En subanalyse av SWOG S8710 har imidlertid vist at UTC med plateepitel- og glandulær (adenocarcinom-)differensiering, har effekt av neoadjuvant kjemoterapi, og antydningsvis bedre enn ved ren UTC (Scosyrev et al., 2011). Se også Figur 2 i Willies 2015 (D. Willis & Kamat, 2015).

Instillasjons-behandling av non-UTC og blandet histologi ved NMIBC

Ved rene non-UTC NMIBC-svulster finnes ingen dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjonsbehandling og tilgjengelige oversiktsartikler anbefaler direkte cystektomi (Moschini et al., 2017).

Ved NMIBC med variant-differensiering finnes det lite dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjon, men resultatene spriker. De publiserte retrospektive studiene viser høyere andel progresjon og metastaser, samt dårligere sykdomsspesifikk overlevelse enn ved ren UTC (O. N. Gofrit et al., 2016; Shapur et al., 2011). Plateepitel-differensiering kan også predikere dårlig effekt av intravesikal kjemoterapi (Li, Hu, & Niu, 2018). Anerkjente sentra anbefaler derfor at BCG kun tilbys velinformerte pasienter med plateepitel-,  adenocarcinom- eller nested differensiering uten mistanke om residual tumor etter TURB. For UTC-varianter med sarkomatoid, plasmocytoid eller mikropapillær differensiering, anbefales direkte cystektomi. Ren eller blandet småcellet NMIBC skal ha neoadjuvant kjemoterapi og cystektomi. Se også Figur 1 i Willies 2015 (D. Willis & Kamat, 2015).

Metaplasi

Plateepitelmetaplasi er relativt hyppig forekommende, og betydningen for utviklingen av carcinom er omdiskutert. Det har derfor vært hevdet at pasientene bør følges regelmessig med cystoskopi, og spesielt hvis det foreligger andre risikofaktorer for UTC, for å avdekke utvikling til carcinom.

I keratinisernde form kan det kliniske bildet fremstå urovekkende med meget grumset illeluktende urin, flassende slimhinne, og residiverende UVI er hyppig forekommende (Khan, Thornhill, Gaffney, Loftus, & Butler, 2002). Cystektomi kan derfor være indisert av palliative grunner, og det har vært anbefalt cystektomi dersom metaplasien inntar mer enn 50% av blæren.

Blærepapilomer utgjør en liten andel av neoplasier i blæren, og finnes også i en invertert form. Sannsynligheten for malign transformasjon er ikke sikkert vist, men en pragmatisk oppfølging som ved low risk NMIBC har vært foreslått (M. K. Sweeney, Rais-Bahrami, & Gordetsky, 2017).

Anbefalinger:

Behandling av ikke-urotelial cancer:

• Rene varianter av non-UTC og og sjeldne differensieringer av UTC skal MIBC behandles med direkte cystektomi.
• De vanligste differensierte UTC-varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
• BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel-, adenocarcinom- eller nested differensiering uten resttumor.
• Småcellede carcinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med kjemoterapi som ved småcellet lungecarcinom.
• Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.

Kirurgisk behandling for UTUC

Kirurgi er eneste kurative behandlingen ved påvist kreft i øvre urinveier. Gullstandard er nefroureterektomi (NU) med komplett eksisjon av ureterostiet uansett hvor tumor ligger. Endoskopisk behandling er imidlertid blitt vanligere siste år som alternativ ved svulster med lavere risiko.

Endoskopisk ureterorenoskopisk eller perkutan behandling med laserablasjon var i starten forbeholdt pasienter der NU var kontraindisert, men er nå akseptert som behandling av utvalgte tumores i elektiv setting. Overlevelsen etter endoskopisk behandling av lavgradige svulster er sammenlignbar med NU, med opptil 80 % bevaring av aktuelle nyre (Cutress et al., 2012; Hoffman, Yossepowitch, Erlich, Holland, & Lifshitz, 2014; Margulis et al., 2009). Endoskopisk behandling bør derfor være første valg ved små, lavgradige svulster. Endoskopisk behandling av høygradige svulster er ikke anbefalt. Kriterier for endoskopisk behandling:

• Histologisk verifisert lavgradig tumor, gjentatte biopsier anbefales pga. risiko for undergradering (J. K. Wang, Tollefson, Krambeck, Trost, & Thompson, 2012)
• Svulsten må ha en størrelse og lokalisasjon som gjør endoskopisk behandling mulig (<2 cm)
• Mulighet for tett oppfølging med ureterorenoskopi pga. risiko for tilbakefall
• Behandling bør foregå på et senter med nødvendig volum og erfaring for slik behandling

Nefroureterektomi er anbefalt ved høygradig tumor og ved lavgradig tumor som ikke egner seg for endoskopisk behandling. Tilbakefall er relativt vanlig og det er generell konsensus om at komplett eksisjon av ureterostiet er obligat uten at viktigheten av dette er veldig godt dokumentert (Rouprët et al., 2013). Flere alternative metoder for eksisjon av ostiet både åpent, transuretralt og laparoskopisk har vært beskrevet, hvor alle metoder har vist akseptable resultat, med unntak for intussepsjon (Macejko, Pazona, Loeb, Kimm, & Nadler, 2008).

Laparoskopisk NU (LNU) har i flere, større, retrospektive studier vist likeverdig onkologisk resultat som åpen NU, med mindre blødning og kortere liggetid (Capitanio et al., 2009; Fairey et al., 2013). En mindre, men prospektiv randomisert studie med 80 pasienter viste bedre kreftspesifikk overlevelse ved åpen NU sammenlignet med LNU ved T3/T4-sykdom (Simone et al., 2009). Robotassistert LNU er brukt, men resultater av dette er foreløpig ikke dokumentert i studier.

Ureterreseksjon av distale ureter med reimplantasjon til urinblære kan brukes med gode resultater ved lavgradig tumor i distale ureter som ikke kan behandles endoskopisk. Dette kan også brukes ved høygradig tumor, dersom NU er kontraindisert på grunn av nyresvikt eller annen komorbiditet (Colin et al., 2012).

Lymfeknutedisseksjon

Det er en klar sammenheng mellom T-stadium og forekomst av lymfeknutemetastaser. Forekoms­ten er lav ved Ta/T1-svulst (2 %), men stiger til 6 % og 15 % ved T2- og T3/T4-sykdom (Lughezzani et al., 2010). En prospektiv studie har vist bedre overlevelse ved NU+LND hos pasienter med T2+ sykdom i nyrebekkenet sammenlignet med en lignende pasientgruppe behandlet med NU alene. Andre, større, retrospektive studier har ikke klart å vise bedre overlevelse, men har vist nytten av LND som staging prosedyre for å selektere pasienter med N+ sykdom til adjuvant kjemoterapi eller tettere kontrollopplegg. 5-årsoverlevelsen til pasienter med N+ sykdom er rundt 30 %, slik at den potensielle kurative effekten av lymfeknutetoalett hos denne gruppa er diskutert (Roscigno et al., 2011). (Roscigno et al., 2011). Fordelingen av positive lymfeknuter er beskrevet i to artikler. Ved nyrebekkentumor på høyre side kan man få med opp mot 95 % av positive lymfeknuter ved å ta med hilus, para- og retrocavale samt interaortocavale knuter. På venstre side kan en få med opptil 90 % av positive lymfeknuter ved å ta hilus og paraaortale knuter (Kondo et al., 2007; Matin, Sfakianos, Espiritu, Coleman, & Spiess, 2015). Omfanget av lymfeknutetoalett ser ut til å ha betydning for overlevelse (Roscigno et al., 2009).

To, randomiserte studier har vist at en enkeltinstillasjon av mitomycin C eller pirarubicin post­ope­rativt etter NU signifikant reduserer forekomst av blæreresidiv det første året (A. Ito et al., 2013; O'Brien, Ray, Singh, Coker, & Beard, 2011).

Ureterektomipreparater, preanalytisk håndtering

Preparatet sendes til patologiavdeling jf. lokale retningslinjer. Hvis preparatet sendes på formalin eller annen fikseringsvæske, bør ureter klippes opp til eventuell tumor fra begge sider. Preparatet bør orienteres og merkes mtp. distale/proksimale reseksjonsrand. Man bør tilstrebe så lav grad av klemskade av reseksjonsrendene som mulig.

Mengde vev/fikseringsvæske bør være minst 1:10.

Prøveglass og remisse må merkes med fullstendig pasient-ID og gode kliniske opplysninger.

Anbefalinger:

• Tilby endoskopisk behandling for lavgradig tumor (evidensgrad C).
• Tilby endoskopisk behandling ved høygradig tumor og singel nyre eller redusert nyrefunksjon når det ikke reduserer kreftspesifikk overlevelse i forhold til radikal nefroureterektomi (evidensgrad C).
• Tilby ureterreseksjon av distal ureter hos de med høygradig tumor hvis redusert nyrefunk­sjon eller singel nyre (evidensgrad C).
• Radikal nefroureterekotomi er gullstandard ved høygradig sykdom, multifokalitet, og store svulster (evidensgrad B).
• Gjør lymfeknutetoalett ved T2-sykdom (evidensgrad C).
• Postoperativ singelshot kjemoinnstillasjon reduserer tilbakefall i blæren (evidensgrad B).

Kjemoterapi og strålebehandling for urotelial kreft i øvre urinveier

Det anbefales adjuvant gemctiabin og platinumbasert kjemoterapi til pasienter med kreft i øvre urinveier (UTUC), stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2 på bakgrunn av en randomisert fase 3 studie (POUT-studien) (Birtle et al., 2020). Pasienter (n=261) i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med histologisk bekreftet UTUC, pT2-pT4 pN0-3 ble randomisert til 4 x 21-dagers sykler gemcitabin og cisplatin eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49 ml/min (n=132) eller observasjon (n=129). Adjuvant kjemoterapi ga en signifikant bedret sykdomsfri overlevelse (hazard ratio 0.45, 95% KI 0.30-0.68; p=0.0001) etter en median oppfølging på 30.3 måneder. Estimert sykdomsfri overlevelse etter 3 år var 75% for kjemoterapi og 46% for observasjon. Kjemoterapien ble gitt innen 3 måneder etter operasjonen. Ved GFR ≥ 70 ml/min ble det gitt standard cisplatin og ved GFR 50-69 ml/min ble cisplatin gitt etter nyresparende regime med cisplatindosen fordelt over to døgn. Ved GFR 30-49 ml/min ble det i stedet gitt karboplatin (AUC 4.5-5.0). Andre årsaker enn nedsatt nyrefunksjon for at pasienten ikke kunne få cisplatin, var ikke tillatt. En systematisk oversikt og metaanalyse av perioperativ kjemoterapi, konkluderte med at det sannsynlig er en overlevelsesgevinst av platinumbasert kjemoterapi  (Gregg et al., 2018). Det konkluderes med at det er holdepunkter for at karboplatin kan være et alternativ for pasienter som ikke tolererer cisplatin. I en amerikansk observasjonsstudie (n=3253) ble adjuvant kjemoterapi sammenlignet med observasjon hos pasienter med lokal-/lokoregional avansert sykdom, pT3-4 og /eller pN1 (Seisen et al., 2017). Totaloverlevelsen var signifikant høyre etter kjemoterapi (47 mnd. versus 36 mnd.). Redusert nyrefunksjon er vanlig hos pasienter med urotelial kreft i øvre urinveier. Det er vist at over halvparten av pasientene med adekvat nyrefunksjon før nefroureterektomi ikke lenger er kandidater for cisplatin etter operasjon på grunn av forverring av nyrefunksjonen (Yafi et al., 2014). Det anbefales at alle pasienter drøftes på multidisplinært tverrfaglig møte med tanke på perioperativ kjemoterapi. Neoadjuvant kjemoterapi kan vurderes til selekterte pasienter med radiologisk avansert sykdom og spesielt der nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi ikke kan gis.

Litteratur om systematiske undersøkelser av strålebehandling mot primærsvulster utgående fra urotelet i øvre urinveier mangler. Strålebehandling som ledd i kurativt rettet behandling av UTUC, anbefales primært ikke.

Behandling av pasienter med metastatisk sykdom baserer seg på erfaring med pasienter med blærekreft. Studiene har ofte inkludert pasienter med urotelial kreft generelt og ikke blærekreft spesielt.

Anbefalinger:

• Alle pasienter med nyoppdaget, avansert urotelial kreft i øvre urinveier (nyrebekken eller ureter) uten fjernmetastaser, bør diskuteres på multidisiplinært tverrfaglig møte med tanke på kjemoterapi.
• Adjuvant platinumbasert behandling anbefales til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med UTUC, stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2. Det gis 4 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke ved GFR ≥ 50 eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49. Behandlingen bør starte innen 90 dager postoperativt. Evidensgrad A.
• Neoadjuvant behandling kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og god nyrefunksjon (GFR ≥ 60) med radiologisk avansert sykdom cT3-T4 og/eller cN1-2 og/eller hvor nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatin ikke kan gis. I denne situasjonen anbefales 3 doseintensiverte MVAC-kurer eller 3 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke. Evidensgrad C.
• Kurativt rettet strålebehandling anbefales ikke.
• For pasienter med fjernmetastaser anbefales systemisk behandling etter samme retningslinjer som for metastaserende urinblærekreft.

Behandlingen er avhengig av TNM-stadium. Ved primærcancer i urethra anbefales reseksjon eller radikal kirurgi med urethrectomi (Karnes, Breau, & Lightner, 2010; Torbrand, Håkansson, Ehrnström, & Liedberg, 2017). Ved primær urethracancer uten påvist cancer i urinveiene for øvrig, er det i utgangspunktet ikke indikasjon for radikal cystektomi.

CIS i prostatiske del av urethra kan behandles med intravesikal BCG, men TUR av prostata på forhånd anbefales for å bedre eksponeringen av BCG i aktuelle område av urethra. Hvis det også foreligger CIS i det prostatiske gangsystemet, skal cystektomi vurderes.

Ved cancer vesica hos menn med innvekst av urotelialt carcinom i pars prostatika urethra (T4a blærekreft) anbefales radikal cystoprostatektomi med urethrectomi.

Hos kvinner er det ikke anbefalt å gjøre biopsier av urethra rutinemessig ved påvisning av blærekreft. Anbefalt behandling av urethracancer hos kvinner er total urethrectomi og urinavledning med eksempelvis appendico-vesikostomi (Dimarco et al., 2004; Karnes et al., 2010).

Det er ikke grunn til å gjøre samtidig cystektomi dersom man kan oppnå frie histologiske render mot blærehals. Lokal eksisjon av distale tumores er også forsvarlig dersom man kan oppnå frie histologiske render, men vil gi økt risiko for tilbakefall.

Ved lokalavansert cancer bør neoadjuvant kjemoterapi vurderes i tillegg til kirurgi. Radioterapi kan være et alternativ ved mindre tumores.

Tekst og anbefaling bygger på EAU Guidelines på Primary Urethral Carcinoma (Gakis et al., 2020).

Anbefalinger:

• Urethracancer er sjeldne og skal diskuteres i tverrfaglig møte.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos kvinner kan behandles med lokal reseksjon, men forutsetter sikker fri margin.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos menn kan behandles med urethrectomi, men forutsetter sikker fri margin.
• Ikke-infiltrerende UTC og CIS i prostatisk urethra kan behandles med TURP og BCG.
• Ved ductal eller stromal infiltrasjon eller manglende effekt av BCG på UTC i prostata skal pasienten tilbys cystoprostatektomi med utvidet lymfeknutedisseksjon.
• Ved lokalavansert urethracancer bør cisplatin-basert neoadjuvant behandling vurderes.

Hematuri

Ved tumorindusert hematuri vil palliativ TURB/koagelevakuering ofte være aktuelt. Palliativ stråleterapi (se Palliativ kirurgi) eller blæreskyllinger med adstringerende substanser (aluminium­hydroksyd, formalin) kan vurderes i tillegg. Blæreskylling med aluminiumkaliumsulfat 1 % kan gjøres uten anestesi og har beskjedne bivirkninger. Komplett respons på 66 % er rapportert i en mindre pasientserie (Arrizabalaga et al., 1987). Instillasjon av formalin 1–4 % er meget effektivt, men mer smertefullt og krever anestesi (Ghahestani & Shakhssalim, 2009). Denne behandlingen kan gi blærefibrose.

Radiologisk selektiv embolisering av grener fra arteria iliaca interna til blæren kan vurderes hvis ovennevnte metoder ikke fører frem. I en serie på 44 pasienter med kreftrelatert blødning fra urinblæren (24 av disse med blærekreft) ble det oppnådd umiddelbar blødningskontroll hos 82 %. Etter en median observasjonstid på 10,5 måneder var fortsatt 43 % uten blødning (Liguori et al., 2010).

Husk også alltid å vurdere om det kan være andre årsaker til hematuri, som at pasienten bruker blodfortynnende medikamenter. Ved stråleindusert cystitt som bakgrunn for hematuri kan hyperbar oksygenmetning vurderes (Oliai et al., 2012) ved Senter for hyperbar medisin, Haukeland Universitetssykehus i  Bergen.

Ureterobstruksjon

Ved ureterobstruksjon som gir kreatinin-stigning bør en vurdere nefrostomi ved bilateral obstruksjon hos pasienter som har en viss forventet levetid og relativt god allmenntilstand. Lokale symptomer fra den hydonefotiske nyren som smerter og infeksjon gjør også nefrostomi aktuelt. For pasienter som skal ha kjemoterapi bør bilateral nefrostomi vurderes for å sikre optimal nyre­funksjon. For øvrige pasienter vil oftest ensidig nefrostomi være tilstrekkelig. Man velger da den nyren som radiologisk ser ut til å ha mest parenkym. Spørsmål om konvertering fra nefro­stomi til intern ureterstent vil ofte komme. Ved blærekreft med lokal plager fra blæren, vil disse gjerne bli verre med intern stent, og pasienten bør frarådes dette. Dessuten må slike stenter skiftes under generell anestesi mens det ved skifting av nefrostomi normalt utføres med maksimalt lokalanalgesi. Hos pasienter som er aktuelle for palliativ cystektomi, vil ureterobstruksjonen oppheves med urinavledningen som da lages (se Kontroll etter kjemoterapi for avansert kreft).

Tumor-indusert vesicovaginal fistel

Ved vesicovaginal fistel bør blærekateter, evt. bilateral nefrostomi vurderes, men nefrostomi har ofte begrenset effekt på urinlekkasjen gjennom fistelen dersom det ikke samtidig også foreligger noe ureterobstruksjon. Dette er derfor en situasjon der palliativ cystektomi kan vurderes hos egnede pasienter, som ikke har fjernmetastaser og med en viss forventet levetid.

Smerter

Smerter fra enten tumor lokalt i blære eller fra metastaser skal behandles med analgetika etter gjeldende behandlingsprinsipper (Aass et al., 2015). I tillegg vurderes pasientene for enten palliativ stråle­terapi eller palliativ kjemoterapi avhengig av sykdomsutbredelse, forventet levetid og allmenn­tilstand.

Skjelettmetastaser

Ved skjelettmetastaser anbefales fraksjonering 8 Gy x 1 dersom kun smerter er indikasjonen, eller 3 Gy x 10 dersom kompresjon av nerver eller medulla. Ved skjelettmetastaser fra blære­cancer er det dokumentert at administrering av Zoledronsyre (Zometa®) 4 mg iv en gang i måneden reduserer insidensen av skjelett-relaterte hendelser med 59 % sammenlignet med placebo (Zaghloul et al., 2010). Zometa er godkjent «hos voksne pasienter med utbredt sykdom som involverer skjelettet» (Felleskatalogen), og bør således benyttes også hos pasienter med skjelettmetas­taser fra blærecancer. Denosumab (Xgeva®) er også godkjent ved skjelettmetastaser fra solide svulster, og har den fordelen av det kan anvendes også ved nedsatt nyrefunksjon (Saylor et al., 2013).

Førstelinjebehandling

Kjemoterapi

Omtrent 10–15 % av pasienter med muskelinfiltrerende blærekreft har påvisbare metastaser ved diagnosetidspunkt (Rosenberg, Carroll, & Small, 2005). Videre vil omtrent halvparten av cystektomerte pasienter få tilbakefall av sykdommen, ca. 30 % som lokale residiv i bekkenet, øvrige med fjernmetastaser. Median overlevelse uten kjemoterapi er samlet 3–6 måneder for pasienter med metastaser (Sternberg & Vogelzang, 2003).

Blærekreft med metastaser er en kjemosensitiv sykdom, og cisplatin er det mest effektive cytos­tati­kum ved behandling av urotelcarcinom (Stenzl, Cowan, et al., 2011). For at cisplatin-baserte regimer skal kunne anvendes, bør pasientene ha en rimelig god nyrefunksjon (GFR >60 ml/min) og relativt god allmenntilstand med ECOG-status ≤ 1. Cisplatin i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (M-VAC) eller i kombinasjon med gemcitabin (GC) har best dokumentert effekt som førstelinjebehandling ved metastatisk sykdom. Begge regimer gir en responsrate på ca. 50 %, og forlenger median overlevelse til ca. 14 måneder. GC-kombinasjonen er mindre toksisk enn M-VAC med færre akutte dødsfall, samt en lavere forekomst neutropene infeksjoner, grad 3/4 mucositt og alopeci (von der Maase et al., 2000). Dermed er GC-kombinasjonen standard behandling ved avansert sykdom hos pasienter som egner seg for cisplatin. Total 5-års overlevelse er 7 % for M+-pasienter med viscerale metastaser, versus 21 % for pasienter uten viscerale metastaser etter behandling med cisplatin-basert kjemoterapi (von der Maase et al., 2005) Det å legge til nye stoffer til GC-regimet, f.eks. trippelbehandling med gemcitabin/cisplatin/paclitaxel har ikke vist økt overlevelse. Heller ikke doseintensivert behandling eller sekvensiell behandling har vist effekt utover standard cisplatin-basert behandling.

Omtrent 50 % av pasientene er uaktuelle for cisplatin-basert kjemoterapi i førstelinje grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenntilstand eller annen organsykdom som f.eks. hjertesvikt. Ved kontraindikasjoner mot cisplatin-basert kjemoterapi er kombinasjonen karboplatin/​gemcitabin best dokumentert (De Santis et al., 2012). En anvendte her karboplatin dosert på areal under kurven på 4.5. Denne kombinasjonen har gitt en responsrate på 41 %, og en totaloverlevelse på median på 9.3 måneder.

Kombinasjonsbehandling platinumbasert kjemoterapi og immunterapi

Kjemoterapiresistens begrenser både totaloverlevelse og progresjonsfri overlevelse hos pasienter ved metastatisk blærekreft. De fleste pasienter har sykdomsprogresjon innen 9 måneder etter avsluttet førstelinjebehandling med platinumbasert kjemoterapi. Ved flere andre kreftsykdommer er det anbefalt å legge til vedlikeholdsbehandling med annet medikament etter standard behandling for å øke overlevelsen (Grivas et al., 2019).

 I Javelin 100 studien ble 700 pasienter med inoperabel eller metastatisk urotelialt carcinom som ikke hadde progresjon etter 4-6 kurer platinumbasert kjemoterapi randomisert til vedlikeholdsbehandling med PD-L1 hemmereren avelumab pluss best supportive care versus best supportive care alene. Avelumab ble gitt i dose 10 mg/kg gitt hver 2. uke. Resultatene fra denne fase 3 studien viste 1 års overlevelse på 71% i avelumabgruppen vs 58% i kontrollgruppen (median overlevelse 21,4 vs 14,3 mnd; HR 0,69, P = 0,001).  I den PD- L1 positive populasjonen i avelumabgruppen var det også en signifikant bedre 1 års overlevelse (79% vs 60% i kontrollgruppen). Progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med 3,7 mnd  i avelumabgruppen vs 2,0 mnd i kontrollgruppen, og 5,7 mnd i PD-L1 positive populasjonen vs 2,1 mnd i kontrollgruppen. Den forbedrede totaloverlevelsen og progresjonsfri overlevelse mener man styrker indikasjon for å starte tidlig med immunsjekkpunkthemmere etter kjemoterapi i stedet for å vente til progresjon. Blant annet så man ingen hyperprogresjon hos pasienter i avelumabgruppen (Powles et al., 2020).  Søknad om å gi vedlikeholdsbehandling med avelumab til pasienter som har effekt av kjemoterapi er sendt til hurtig metode vurdering i Beslutningsforum.

Ingen studier har vist at kjemoterapi eller annen målrettet behandling som vedlikeholdsbehandling etter standard kjemoterapi for urotelialt carcinom har resultert i forlenget levetid.

Andre-, tredje- og fjerdelinjes  behandling

Immunterapi

Til nå har man anbefalt at pasienter med god initial respons og med en lang progresjonsfri periode (minimum 6 måneder, og ikke har fått vedlikeholdsbehandling med immunsjekkpunkthemmere) bør vurderes for ny behandlingssyklus med GC eller M-VAC.

Ved svikt på cisplatin-basert kjemoterapi hos pasienter som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG ≤1), kan andrelinjebehandling vurderes.

I en randomisert fase 3 studie (Keynote 045) ble PD-1 hemmeren pembrolizumab sammenlig­net med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 542 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2017). Pasientene behandlet med pembrolizumab hadde signifikant økt median totalover­levelse (10.3 vs. 7.4 mnd.; p=0.002). Den objektive responsraten var signifikant høyere for pembrolizumab (21.1 % vs. 11.4 %; p=0.001) og behandlingen ga færre bivirkninger. Nytten av pembrolizumab syntes å være uavhengig av PD-L1 utrykk på tumorceller og immunceller. Pembrolizumab anbefales som andrelinjebehandling for pasienter i bra allmenn­tilstand (ECOG ≤ 2).Pembrolizumab gis i fast dosering, 200 mg iv hver 3. uke.

I en tilsvarende randomisert fase 3 studie (IMvigor211) ble PD-L1 hemmeren atezolizumab sammenlignet med kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller vinflunin) hos 931 pasienter med avansert urotelial kreft som hadde residivert eller progrediert etter cisplatinbasert kjemoterapi (Powles et al., 2018). Det primære endepunktet var totaloverlevelse. Dette ble testet hierarkisk i predefinerte grupper avhengig av PD-L1 utrykk på tumorinfiltrerende immunceller, IC2/3 (≥5 % ekspresjon) etterfulgt av IC1/2/3 (1-<5 %), etterfulgt av «intention to treat» populasjonen. I gruppen med IC2/3 (n=234) var totaloverlevelsen ikke signifikant bedre enn i kjemoterapigruppen (median 11.1 vs 10.6 mnd). Den objektive responsraten var 23 % for atezolizumab og 22 % for kjemo­terapi, og dette utelukket formelle statistiske analyser av de etterfølgende popula­sjonene. Median varighet av respons var tallmessig lengre for atezolizumab enn for kjemoterapi (15.9 mnd vs 8.3 mnd). I «intention to treat» populasjonen var det færre av de som fikk atezolizumab enn av de som fikk kjemoterapi som fikk grad 3–4 bivirkninger (20 % vs 43 %) og som måtte avbryte behandlingen på grunn av bivirkninger (7 % vs 18 %). Atezolizumab anbefales fremfor kjemoterapi som andrelinjebehandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Atezolizumab gis i fast dosering 1200 mg iv hver 3. uke.

PD1-hemmeren nivolumab har blitt testet i en enarmet fase 2 studie (CheckMate275) hos pasienter som tidligere har progrediert eller residivert etter platinabasert kjemoterapi (n=270) (Sharma et al., 2017). Objektiv responsrate var 19.6 % og respons ble sett for alle nivåer av PL-L1 ekspresjon på tumorcellene. Etter 7 måneders oppfølging var median totaloverlevelse 8.7 mnd. For pasienter som responderte var median responstid ikke oppnådd (7.43 mnd – «not reached») og 77 % hadde fortsatt respons. Nivolumab anbefales som alternativ til kjemoterapi som andrelinjebehandling til pasienter i bra allmenntilstand (ECOG ≤ 2). Nivolumab doseres etter vekt, 3 mg/kg iv hver 2. uke. Ingen av PD1-/PD-L1 hemmerne er sammenlignet direkte mot hverandre.

Genetisk testing ved immunterapi

I forbindelse med immunterapi med PD1/PD-L1 hemmere for urotelkreft reises det tidvis spørsmål om testing av tumor for PD-L1. Slik testing tilbys pr. i dag ikke i Norge, og testing anbefales heller ikke av EAU ved andrelinjebehandling av urotelkreft (Grimm et al., 2019). Det er dessuten ingen internasjonal enighet om en standardisert metode for slik testing, i hovedsak begrunnet i at hvert enkelt av medikamentene kun er validert mot testing med hvert sitt tilhørende antistoff, med dertil tilhørende metode for vurdering/scoring av tumorvevet (ved immunhistokjemisk undersøkelse). Testing med én spesifikk metode vil såldes ikke nødvendigvis være til nytte dersom et av de andre medikamentene skal benyttes.Man avventer derfor undersøkelser med tanke på å finne frem til én enkelt test- og vurderingsmetode som kan benyttes for samtlige medikamenter.

Kjemoterapi

Dokumentasjon av overlevelsesgevinst av kjemoterapi i andrelinje er svak. Det foreligger bare en randomisert fase III-studie. Vinflunin, et 3. generasjons vinkaalkaloid, ble testet mot «best supportive care (BSC)» hos pasienter tidligere behandlet med platinum-basert kjemoterapi (Bellmunt et al., 2013; Bellmunt et al., 2009). Denne studien gav en total responsrate på 8.6 % i vinflunin-armen, og ingen statis­tisk signifikant forskjell i totaloverlevelse versus BSC i «intention to treat»-populasjonen (n=370, 6.9 md vs.4.6 md, p=0.29). Imidlertid ble denne forskjellen signifikant etter eksklusjon av pasienter som ikke oppfylte inklusjonskriteriene (n=357, 6.9 md vs. 4.3 md, p=0.04) (Bellmunt et al., 2009). Vinflunin ga en del bivirkninger, med forstoppelse, anemi og neutropeni som de hyppigste grad 3–4 bivirkningene. Vinflunin kan vurderes ved svikt på førstelinjebehandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤1). Behandlingen kan gis så lenge pasienten respon­derer eller har stabil sykdom og toksisiteten er akseptabel ved dosering ned til 250 mg/m².

Små fase II-studier med blant annet paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, topotecan, pemetrexed, gemcitabine og ifosfamid gitt som monoterapi har vist objektive responsrater på mellom 9 og 29 %, men overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). Kombinasjonsbehandling, spesielt taxanbaserte regimer, har vist høyere responsrater i små enarmede fase II-studier. Dette gjelder spesielt kombinasjonen paclitaxel og gemcitabin (responsrater på mellom 30 og 70 %) og paclitaxel og karboplatin (responsrater på mellom 16 % og 33 %), men toksisiteten er høyere og overlevelsesgevinst er ikke vist i prospektive, randomiserte studier (Oing et al., 2016). I en metaanalyse hvor man sammenlignet ett stoffs regimer med to stoffs regimer var responsraten høyere og den progresjonsfrie overlevelsen lengre ved kombinasjonsbehandling, men totaloverlevelsen var ikke signifikant høyere. Når man sammen­lignet med vinflunin eller et taxan som monoterapi, var forskjellen signifikant kun for respons­raten (Raggi et al., 2016). Taxan som monoterapi, kan vurderes som alternativ til vinflunin ved svikt på førstelinjebehandling hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG ≤ 1).

Målrettet terapi i form av tyrosin kinase inhibitorer (TKI), mammalian target of rapamycin (mTOR) hemmere og monoklonale antistoffer som bevacizumab har blitt testes ut hos pasienter med metastatisk blærecancer med progresjon på tidligere kjemoterapi. Ingen av disse stoffene gav noen effekt på overlevelse, og TKI i kombinasjon med kjemoterapi gav økt toksisitet (Vogelzang, 2013).

Se appendiks Cytostaticakurer for tabell med kurbeskrivelser  

Anbefalinger vedrørende palliativ systemisk behandling:

Førstelinje:

• Cisplatin-basert kjemoterapi i kombinasjon med metotrexat, vinblastin og adriamycin (M‑VAC) eller gemcitabin (GC) har best dokumentert effekt som 1.-linjebehand­ling ved metastatisk sykdom, og egner seg primært for pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon (GFR>60 ml/min) og relativt god ECOG-status. GC foretrekkes fremfor M‑VAC grunnet mindre bivirkninger. Evidensgrad A.
• Kombinasjonsbehandling med avelumab som vedlikeholdsbehandling anbefales til pasienter som ikke har progrediert på 1.-linjebehandling med platinumbasert kjemoterapi etter 4-6 sykluser. Evidensgrad A*
• Ved kontraindikasjoner mot cisplatin grunnet nedsatt nyrefunksjon, nedsatt allmenn­tilstand eller organsvikt kan kombinasjonen karboplatin/gemcitabin være aktuell. Evidensgrad A.

Andrelinje:

• Det anbefales immunterapi hvis dette ikke er gitt som vedlikeholdsbehandling.Immunterapi med PD-1 hemmeren pembrolizumab har høyest evidens med dokumentert effekt på overlevelse og anbefales som 2.-linjebehandling. Evidensgrad A .
• PD-L1-hemmeren atezolizumab anbefales som 2.-linjebehandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad A .
• PD1-hemmeren nivolumab anbefales som 2.-linjebehandling fremfor kjemoterapi. Evidensgrad B .
• Det er ikke indikasjon for PD-L1 analyse før behandling med PD1- eller PD-L1 hemmer for behandling i 2. linje.
• Kjemoterapi kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand, ECOG ≤ 1.
• Vinflunin kan tilbys som 2.-linjebehandling når immunterapi ikke kan gis. Evidensgrad A .
• Taxan som monoterapi, kan være et alternativ. Evidensgrad C.
• Hvis immunterapi er gitt som vedlikeholdsbehandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad D.

Tredjelinje:

• 3.-linjebehandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenn­tilstand (ECOG ≤ 1).
• Vinflunin eller taxan kan gis som 3.-linjebehandling etter manglende effekt av eller progresjon under immunterapi. Evidensgrad D.
• Hvis immunterapi er gitt som 2.-linjebehandling, kan pasienter med initial respons på GC og lang progresjonsfri periode før 2.-linjebehandling (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandlingssyklus med GC. Evidensgrad D.

Fjerdelinje:

• 4.-linjebehandling kan vurderes til pasienter som fortsatt er i god allmenn­tilstand (ECOG ≤ 1).
• Vinflunin eller taxan kan gis som 4.-linjebehandling etter manglende effekt av eller progresjon under GC gitt som rebehandling i 3. linje. Evidensgrad D.

*per 01.01.2021 ikke godkjent av Beslutningsforum, se https://nyemetoder.no/

Indikasjonen for palliativ stråleterapi er symptomgivende, avansert sykdom. Beslutningen om hvorvidt en skal starte stråleterapi eller kjemoterapi bør baseres på grad av sykdoms­utbre­delse, allmenntilstand og forventet levetid. Symptomer vil som oftest være hematuri som følge av en lokalavansert svulst, eller smerter grunnet lokal innvekst i omkringliggende strukturer eller grunnet metastasering til lymfeknuter eller skjelett. Da dette er pasienter med begren­sede leveutsikter bør en bruke enkle behandlingsopplegg, og minst mulig av pasientens tid til planlegging og gjennomføring av stråleterapi.

Ved symptomer fra svulst lokalt i blæren som smerter, hematuri og vannlatingsbesvær anbefales et hypofraksjonert regime med 7 Gy gitt annenhver dag til totalt 21 Gy eller 3.5 Gy x 10 med 5 fraksjoner per uke (Duchesne et al., 2000), hvor tumor og blære inkluderes i strålefeltet. Effekten ser ut til å være mest uttalt for hematuri (Sengelov & von der Maase, 1999)

Anbefaling:

• Ved symptomer fra svulst lokalt i blæren som smerter, hematuri og vannlatings­besvær anbefales et hypofraksjonert regime med 7 Gy gitt annenhver dag til totalt 21 Gy eller 3.5 Gy x 10 over 14 dager. Evidensgrad A.

Selv om ca. 70 % får fjernmetastaser kan de lokale problemene ved invasiv blærekreft gi betydelige palliative utford­ringer i form av infeksjon, blødning og overvekst på bekkenvegg og nabo-organer med fistel­dannelse til tarm, genitalia og perineum. Pollakisuri, smerter og dysuri kan også være meget vanskelig å håndtere konservativt eller medikamentelt, ved betydelig resttumor i blæren. Grundig og gjentatt TURB, vil derfor kunne forebygge en del symptomer, særlig der det ikke er omfattende perivesikal vekst.

Det fremkommer pr i dag ingen studier som vurderer palliativ gevinst av cystektomi ved M+ sykdom. En liten serie har vist gevinst av salvage cystektomi på overlevelse etter primært avbrutt cystektomi med videre kjemoterapi (Guzzo et al., 2008). Gevinst i forhold til senere palliative tiltak eller symptomer ved cystektomi er kun beskrevet for lokalavansert prostatacancer (Kamat et al., 2003; Leibovici et al., 2005). Kurativ eller palliativ indikasjon ved avansert sykdom der metastaser er forventet, men ennå ikke påvist, vil ofte være subjektiv. Indikasjon for lymfeknutedisseksjon må vurderes opp mot prosedyrerelatert morbiditet, men debulking må prinsipielt ansees som gunstig. Etter TNM 2014 er infiltrasjon i lymfeknuter langs arteria iliaca communis ikke lenger M1 men N3 sykdom, men gevinsten av lymfeknutedisseksjon overfor ureters krysning av bekkenkar er likevel diskutabel (P. Sweeney et al., 2003).

Palliativ cystektomi bør overveies ved stor primærtumor med gjennomvekst uten fiksering, hvor god kontroll med TUR ikke lar seg gjennomføre, men også der pasienten ikke er tilgjengelig for palliativ kjemoterapi. Indikasjonsstilling blir en avveiing mellom forventet levetid og sannsynlige lokale problemer i det enkelte tilfelle. Gjenværende metastase- eller tumorvolum etter operasjon bør være minimalt og pasienten ideelt tilgjengelig for palliativ kjemoterapi, da det ellers har vært observert eksplosiv vekst ved betydelig resttumor (Nieuwenhuijzen, Horenblas, Meinhardt, van Tinteren, & Moonen, 2004). Kort forventet levetid og risiko knyttet til tarmkirurgi, bør medføre vurdering av uretero-kutanostomi som avledning, da dette kan redusere perioperative komplikasjoner. Risiko for kutan ureterstriktur og stomiproblemer er dog betydelig og må vurderes ift risiko ved mer omfattende kirurgi. Pasienter med ureterokutanostomi vil som hovedregel trenge inneliggende stent i stomien.

Ved kirurgisk eksplorasjon som avdekker teknisk inoperabel tumor bør urinavledning med entero-kutanostomi eller cross-over med kutan ureterostomi vurderes av palliative hensyn. Ved tumormasser på bakre bukvegg bør imidlertid nefrostomi foretrekkes pga risiko for rask kompromittering av ureteres ved kutan urinavledning.

Anbefalinger:

• Palliativ cystektomi kan gi økt levetid, særlig i kombinasjon med palliativ kjemoterapi, men kan også være indisert i forbindelse ved oppståtte eller forventede intraktable tumorrelaterte symptomer (evidensgrad D).

Hyppigheten og type av kontroller for oppfølging av blærekreft retter seg etter:

• Svulsttype (NMIBC vs. MIBC)
• Målsetning med primærbehandling (kurativ vs. palliativ)
• Mulige konsekvenser av patologiske funn (f.eks salvage cystektomi, palliativ kjemoterapi og/eller behandling av komplikasjoner)
• Psykososiale faktorer

Målsettingen med kontroll av ikke-muskelinfiltrerende blærekreft er å oppdage rekurrens av ny ikke-muskelinfiltrerende svulst eller oppdage progresjon til muskelinfiltrerende svulst. Tilbakefall som lavgradig Ta-svulst setter ikke pasienten i noen umiddelbar fare, mens forsin­ket påvisning og behandling av et tilbakefall med progresjon kan redusere leveutsiktene. Tilbakefall som T1HG bør i praksis vurderes som potensielt livstruende sykdom på linje med muskelinfiltrerende svulst. Med støtte fra EORTC-tabellene vil man kunne risikoklassifisere sykdommen for å se om den enkelte pasienten hovedsakelig er risikoutsatt for residiv eller for progresjon.

Cystoskopi

Cystoskopi er gullstandard i oppfølging etter TURB. Ufullstendig reseksjon, implantasjon av kreftceller i forløpet av TURB eller en svulstbiologi som gir raskt residiv av svulsten, er bakgrun­nen for residiv av Ta/T1 blærekreft 3 måneder etter TURB. Resultatet av cystoskopi på dette tidspunkt er en viktig prognostisk faktor for senere residiv og for progresjon (Holmang & Johansson, 2002; Mariappan & Smith, 2005; Solsona et al., 2000; R.J. Sylvester et al., 2006) (evidensgrad B). Derfor anbefales cystoskopikontroll 3 måneder etter TURB for alle pasienter med ikke-muskelinfiltrerende blærekreft.

Det mangler randomiserte studier som indikerer trygge intervaller mellom påfølgende cystos­kopikontroller. Anbefalinger (tabell 6) er derfor basert på retrospektiv erfaring (evidensgrad D). I alle studier er antallet tilbakefall størst i de første 2 år av oppfølgingen. Deretter blir antall cystoskopier med positive funn stadig færre.

Ved lav-risiko svulster uten tilbakefall etter 3 måneder kan neste cystoskopi vente i 9 måneder og deretter utføres årlig i til sammen 5–10 år pga. den svært lave risiko for tilbakefall for disse svulstene. Ved residiv vil >95 % av svulstene ha samme histologi som primærtumor og forsin­ket oppdagelse av et slikt residiv vil normalt ikke være noen risiko for pasienten (Borhan et al., 2003; Fujii, Kawakami, Koga, Nemoto, & Kihara, 2003; O.N. Gofrit, Pode, Lazar, Katz, & Shapiro, 2006; Holmang et al., 2001; Leblanc et al., 1999; Oge, Erdem, Atsü, ahin, & Ozen, 2000; Soloway, Bruck, & Kim, 2003; Zieger, Wolf, Olsen, & Hojgaard, 2000) (evidensgrad B).

I høy-risikogruppen, som utgjør ca. 15 % av pasientene, er cystoskopi hver 3. måned de første 2 år et anbefalt opplegg. Deretter gjøres cystoskopi hver 4. måned i det 3. året, hver 6. måned de neste to årene (til 5 år) og deretter årlig. (Cancer i urinblåsa, njurbäcken, urin-ledare och urinrör: nationellt vårdprogram, 2015)

Oppfølgingen av svulster med intermediær risiko ligger noe imellom de to øvrige risikogrupper.

Ved påvist tilbakefall vil de aller fleste pasientene gjennomgå ny TURB. Ved små og få residivsvulster hos pasienter med tidligere bare lavgradige svulster kan poliklinisk koagulering (laser eller elektro) vurderes. Fortrinnsvis bør svulstene samtidig biopseres (Se kap 7.1 TURB - Poliklinisk behandling). For å redusere antall TURB/tumorkoaguleringer  hos den samme pasientgruppen er det i utvalgte tilfelle funnet forsvarlig å utsette bestemmelse av tumordestruksjon til neste cystoskopikontroll (surveillance) (Pruthi, Baldwin, Bhalani, & Wallen, 2008).

• Ved usikre funn kan mellomliggende kontroller utføres.
• Ved residiv begynner oppfølgingen med cystoskopi etter 3 mnd. og deretter som intermediær- eller høy-risiko.
• Ved høy-risiko svulster bør cystoskopi suppleres med cytologi
• Kommersielt tilgjengelige urintester har ikke vist seg å kunne erstatte cystoskopi

Varighet av oppfølging NMIBC

Ved intermediær- eller høy-risiko svulst opptrer tilbakefall selv etter 10–12 års oppfølging. Pasienter med residiv i løpet av de 4 første årene etter TURB, vil kunne residivere livet ut.

De fleste eksperter mener det er rimelig å avslutte kontroll av lav-risiko svulster, som ikke har residivert i løpet av 5 år (Borhan et al., 2003; Fujii et al., 2003; O.N. Gofrit et al., 2006; Holmang et al., 2001; Leblanc et al., 1999; Oge et al., 2000; Soloway et al., 2003; Zieger et al., 2000) (evidensgrad B), evt. kan pasienten følges av fastlegen med cytologi og kontroll av hematuri. Ved alle de andre svulster anbefales oppfølging livet ut. Forhold som høy alder, dårlig allmenntilstand, komorbiditet og psykososiale forhold kan i praksis gjøre det nødvendig med et mer individuelt tilpasset oppfølgingsopplegg etter at de første kontrollene har indikert svulstens biologi.

Oppfølging av de øvre urinveier

Utvikling av urotelial svulst i de øvre urinveier under oppfølging av pasienter med ikke-muskelinvasiv blærekreft er generelt svært sjelden (2–4 %), og billeddiagnostikk skal derfor ikke rutinemessig utføres (H.W. Herr, Cookson, & Soloway, 1996). Høyest frekvens (ca. 10 % etter 7 år) kan forventes ved høyrisiko­svulster (T1HG og CIS), og flerfase CT hvert annet år anbefales hos disse pasientene (Choe et al., 2017; Hurle, Losa, Manzetti, & Lembo, 1999). Indikasjon for billeddiagnostikk av de øvre urinveier under oppfølgingen vil derfor være risikobasert, og følgende praktiske retningslinjer for indikasjon kan anbefales:

• Primær CIS
• Svulst i ureterostium
• Høyrisikosvulster (høygradig maligne), som residiverer hyppig
• Positiv cytologi – negativ cystoskopi
• Makroskopisk hematuri med negativ cystoskopi
• I forløpet av BCG-behandling, første gang ca. 1 år etter behandlingsstart, spesielt for å se etter utvikling av distal ureterstriktur

Anbefalinger for oppfølging av Ta-T1 blærekreft:

• Første cystoskopikontroll skal gjøres 3 måneder etter TUR hos alle, uavhengig av risikogruppe.
• Ved negativ 3 måneders kontroll cystoskoperes pasienter med lav risiko for residiv og progresjon ved måned 12 etter TURB og kontrolleres deretter årlig med cystoskopi i min. 5 år.
• Pasienter med intermediær risiko cystoskoperes etter den initiale 3 måneders kontroll hver 6. måned i 2 år og deretter årlig i minst 10 år.
• Ved høy risiko for residiv og progresjon, men uten svulst ved 3 måneders kontrollen, cystoskoperes med følgende intervaller: hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned til 5 år og deretter årlig livet ut.
• Billeddiagnostikk av øvre urinveier med flerfase CT hos pasienter med høyrisiko bør vurderes utført hvert 2. år.

Pasientene bør primært kontrolleres ved behandlende sykehus. Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere de akutte bivirkninger, deretter årlig for å vurdere kroniske bivirkninger.

Første kontroll hos urolog anbefales 3 måneder etter avsluttet strålebehandling. Følgende forhold skal da evalueres i tillegg til at det utføres undersøkelser på grunnlag av pasientens symptomer:

• Respons på strålebehandling (cystoskopi: Ingen svulst vs. rest-svulst).
• Symptomer og bivirkninger (blære, tarm).
• Blodprøver: SR, Serum kreatinin, Hgb, Hvite, Trombocytter, Alkalisk fosfatase.
• Performance status.

Pasienter som kan være kandidater for salvage cystektomi følges videre systematisk med cystoskopi for tidlig å fange opp residiv. Hos disse pasientene bør kontrollene gjentas med 3 måneders intervaller i 1 år, med 6 måneders mellomrom i ytterligere 1 år, deretter årlige så lenge de ansees operable. Det gjøres da cystoskopi ved hver kontroll med henblikk på tumor residiv/progresjon av resttumor.

CT thorax og CT flerfase urinveier tas hver 6. mnd. I 2 år etter avsluttet kjemoradioterapi. Deretter etter individuell vurdering avhengig av hvilken konsekvens et positivt funn vil få. Pasienter som fortsatt er kandidater for kurativ eller palliativ systemisk behandling bør vurderes for årlig CT frem til 5 år.

Pasienter som ikke er kandidater for salvage cystektomi følges opp etter individuell vurde­ring. Cystoskopi gjøres ved de første kontrollene for å evaluere behandlingseffekt, men senere gjøres cystoskopi mer etter symptomer, som for eksempel ved hematuri. Selv om pasienten ikke er kandidat for cystektomi, kan overfladiske residiver behandles radikalt med TURB. CT-kontroller avgjøres etter individuell vurdering avhengig av hvilken konsekvens et positivt funn vil få.

Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege for å avdekke striktur og evt skade på øvre urinveier.

Etter palliativ strålebehandling er hyppigheten av kontroller og spesielt indikasjon for cystoskopi avhengig av pasientens symptomer og nødvendighet av palliativ TURB.

Anbefalinger:

Kontroll etter radikal strålebehandling hos operable pasienter (som er kandidat for salvage cystektomi):

• Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirk­ninger.
• Alle pasienter kontrolleres hos urolog med cystoskopi etter 3 mnd.
• Intervaller: cystoskopi hver 3. mnd. første år, videre hver 6. mnd i 2 år, deretter årlig så lenge de ansees operable.
• CT-thorax (lavdose), CT urinveier flerfase hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år. Etter dette etter individuell vurdering.
• Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.

Kontroll etter radikal strålebehandling, inoperable pasienter:

• Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
• Pasienter som ikke er kandidat for salvage cystektomi trenger ikke oppfølging med cystoskopi.
• CT-thorax, abdomen og bekken hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år hvis pasienten er kandidat for intensiv palliativ systemisk behandling.
• Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.

Kontroll etter palliativ strålebehandling:

• Hyppigheten av kontroller og spesielt indikasjon for cystoskopi er avhengig av pasientens symptomer og nødvendighet av palliativ TURB.

Kontroll etter cystektomi er rettet både mot oppfølging av kreftsykdommen og mot sikring av en velfungerende urinavledning over tid. Pasienter som lever lenger enn 36 måneder uten residiv etter cystektomi, har forholdsvis lav risiko for senere tilbakefall av kreftsykdommen. Den potensielle nytten av regelmessig oppfølging med tanke på kreftsykdommen er størst i de første 24 måneder etter cystektomi. Til tross for systematisk oppfølging vil >50 % av tilbake­fallene oppdages på bakgrunn av symptomer og ikke av selve oppfølgingen.

På lang sikt er det kontroll av urinsystemet som blir det viktigste. Viktige forhold relatert til urinsystemet vil være:

• Hydronefrose (ureterstriktur/sykdomsresidiv i ureter eller retroperitonealt)
• Steindannelse i øvre urinveier
• Steindannelse i kutant kontinent reservoar
• Funksjonelle problemer (eks: stomiproblemer, inkontinens, retensjon)
• Metabolske forstyrrelser.
• Nyrefunksjon

Oppfølgingsprotokoll

Intervaller:

• 6 uker postoperativt med fokus på urinveissystemet og evt. kliniske problemer hos pasienten.
• Hovedregel: Hver 6. måned etter operasjonen i 5 år.
• 3 mnd. postoperativt vurderes hos pasienter med særlige ugunstige faktorer mhp sykdomstilbakefall (eks. ≥pT3b, ufrie marginer, pN+) og hos pas. med hydronefrose ved 6‑ukers kontroll.
• Etter 5 år kan oppfølging foretas av fastlege i samsvar med veiledning av et poliklinisk avslutningsnotat med konkrete råd til fastlegen om oppfølgingen. Pasienter med de mer avanserte urinavledninger vil likevel ofte fortsette oppfølging hos spesialist også etter 5 år.

Spesifikke undersøkelser

Blodprøver:

Hgb, Na, K, Kreatinin, GFR, ALP, venøs syre-base-bestemmelse (base excess), Vit. B12 (etter 2 år og deretter en gang årlig) og PSA hos pasienter med samtidig prostatakreft.

Urinprøver:

• Bakteriologisk undersøkelse ved blæresubstitutt.
• Urincytologi fra pasienter med særlig risiko for senere svulster i øvre urinveier (for eksempel ved utbredt CIS, positivt frysesnitt fra ureteres).

Radiologiske undersøkelser:

• Isotoprenografi etter 6 uker som utgangspunkt for senere vurdering av øvre urinveiers funksjon og arkitektur. Hydronefroseutvikling overvåkes senere med CT/ultralyd.
• CT thorax lavdose og flerfase CT urografi/ gjøres som hovedregel halvårlig i 2 år, deretter årlig frem til 5 år.
• Symptomer som hematuri, klinisk UVI, flankesmerter vil uansett indisere CT, evt mellom de planlagte intervallene.

Skopi av gjenværende urethra og av blæresubstitutt, evt. supplert med «vaskecytologi» gjøres på klinisk indikasjon (hematuri, blod fra urethra, blæretømningsproblemer og slimretensjon) og hos pasienter med utbredt CIS, som har størst risiko for å få senere urethratumor. Skopi bør hos slike risikopasienter som et minimum utføres årlig de første 3 årene. Ved ortotopt blæresubstitutt måles resturin, og urinen sjekkes for infeksjon.

Veiledende standardoppfølging er vist i tabell 7.

Kontroll etter 3 måneder:

• (x): Hos risikopasienter (se tekst)
• x: Hos sykepleier/uroterapeut
• Kontrollopplegget hos fastlegen (etter 5 år):

Fem år etter radikalkirurgi vil de fleste pasientene, som har gjennomgått radikalkirurgi kunne fortsette kontrollene hos fastlegen. De fleste vil da ha en uretero-entero-kutan stomi. Etter dette tidspunktet er risiko for tilbakefall av selve blærekreftsykdommen betydelig redusert, men risiko for svulster i gjenværende øvre urinveier består i noen grad. Det viktigste i denne perioden blir likevel å fange opp problemer knyttet til urinavledningen.

Punktvis oppsummering relatert til fastlegens oppgaver:

• Kontroll 1-2 ganger årlig
• Årlig fornyelse av resept på stomiutstyr
• Henvisning til stomisykepleier ved praktiske problemer med stomien/stomiutstyret
• Urincytologi
• Minimum følgende blodpøver: kreatinin, venøs syre-basestatus, vit B12 og PSA hos pasienter med påvist cancer prostata i operasjonspreparatet.
• CT gjøres på indikasjon (generell mistanke om tilbakefall av sykdom, flankesmerter, stigende kreatinin, blodig urin, febril urinveisinfeksjon)

Hvis noen av de ovennevnte problemer mistenkes/påvises, skal pasienten henvises urologisk avdeling. Ved andre mer spesifikke problemer, som kan være knyttet til mer avanserte urinavledninger, skal pasienten også henvises urologisk avdeling.

Det skal også understrekes at pasienter med uretero-entero-kutan stomi ofte har bakteriuri. Dette skal ikke behandles med mindre pasienten har symptomer (feber, generell sykdomsfølelse, svært illeluktende urin).

Anbefalinger:

• Kontroll etter cystektomi er rettet både mot oppfølging av kreftsykdommen og mot sikring av en velfungerende urinavledning.
• Isotoprenografi anbefales som kontroll av avløpsforhold etter 6–12 uker. (Evidensgrad D)
• Bruk av CT thorax (lavdose) og CT urinveier flerfase må inngå i kontrollopplegget for å avdekke avløpsforhold, metakron tumor og metastaser de første 5 år.
• Pasienter som tilbakeføres for oppfølging hos fastlege skal medfølge en beskrivelse av undersøkelser og områder som skal observeres.
• Pasienter som utvikler nyresvikt, makroskopisk hematuri, residiverende urinveisinfeksjoner eller symptomer suspekt på tilbakefall av sykdom bør vurderes for henvisning til urolog.

Pasienter som er under aktiv behandling med palliativ kjemoterapi evalueres vanligvis etter hver 2. kur i henhold til gjeldende kur-skjema. Vi anbefaler at evalueringen inkluderer klinisk vurdering av respons, bivirkninger samt CT/MR av kjente metastaselokalisasjoner. MR og PET-CT har ingen rutinemessig plass her, men MR av columna anbefales dersom det foreligger symptomer forenlig med en truende tverrsnittslesjon. For pasienter som har pause fra kjemo­terapi og som kan være aktuelle for oppstart av ny behandlingssyklus, anbefales klinisk kontroll samt CT/MR-undersøkelser hver 3.–4. måned. Etter avslutning av tumorrettet behandling anbe­fales ikke rutinemessige bildeundersøkelser, men radiologiske undersøkelser vurderes indivi­duelt på bakgrunn av symptomer. Disse pasientene kan med fordel følges av fastlege i samar­beid med palliativt team eller lokalsykehus, og henvises til urolog eller onkolog ved behov.

Seneffekter etter kreftbehandling er enten kroniske bivirkninger som vedvarer minst et år etter at behandlingen ble gitt, eller symptomer eller sykdommer som oppstår lang tid, opptil flere tiår, etter gjennomgått behandling (Aziz, 2007).

Seneffekter etter neoadjuvant kjemoterapi

Randomiserte studier utført på pasienter behandlet med neoadjuvant kjemo­terapi beskriver kun den akutte toksisiteten og det finnes knapt studier som beskriver seneffekter etter neoadjuvant kjemoterapi. For enkelte av de stoffene som inngår i M-VAC er seneffekter beskrevet for andre pasientgrupper behandlet med andre medikamentkombina­sjoner, og er dermed ikke direkte overførbare til blærekreft-overlevere. I mangel på dokumen­tasjon for denne pasientgruppen nevnes kort det som er kjent for noen av stoffene. Cisplatin-basert kjemoterapi er assosiert med økt risiko for nedsatt hørsel, tinnitus, perifere nevropatier, nyresvikt, hypogonadisme, og en moderat økt risiko for kardiovaskulær sykdom og sekundær cancer (Fung, Fossa, Milano, Oldenburg, & Travis, 2013; Haugnes et al., 2012). Kardiotoksisiteten ved doxorubicin er doseavhengig og den kumulative dosen ved 3 neoadjuvante MVAC kurer er langt under anbefalt grense på 450 mg/m2 (Medikamentell kreftbehandling, Cytostatikaboken, 2009).

Seneffekter etter stråleterapi alene

Den største gruppen blærekreft-overlevere som er studert hittil, er en retrospektiv analyse av 487 pasienter strålebehandlet i perioden 1975–1995 med median dose til blære på 66.5 Gy og median oppfølging 76 måneder (Majewski & Tarnawski, 2009). Studien rapporterte en 5 års prevalensrate på minimum grad 2 blæretoksisitet (moderat hyppighet, intermitterende hematuri) og grad 2 tarmtoksisitet (flere enn fem tømninger per dag, intermitterende blødning) på henholdsvis 35 % og 7 %. Andelen med minimum grad 3 toksisitet (blære: uttalt hyppighet/nocturi, hyppig hematuri, redusert blærevolum; tarm: obstruksjon eller blødning som krever kirurgi) var på 12 % og 3 % for blære- og tarmtoksisitet. Både blære- og tarmtoksisitet etter 5 år var assosiert med grad av akutt toksisitet.

En nylig publisert dansk studie har evaluert seneffekter etter konformal stråleterapi (KRT, n=66) versus intensitets-modulert stråleterapi (IMRT, n=50) hos pasienter behandlet 2007–2010 (Søndergaard et al., 2014). De fleste fikk stråleterapi både mot blære og elektivt bekkenfelt. De rapporterte overraskende høye prevalensrater for minimum grad 2 blæretoksisitet etter KRT og IMRT på henholdsvis 63 % og 48 % (p=0.4), og minimum grad 2 tarmtoksisitet på henholdsvis 17 % og 40 % (p=0.1). Tallene var imidlertid for små til å konkludere, og studien hadde betydelig kortere follow-up tid på median 14–16 måneder enn studien til Majewski et al. Frykten for seneffekter fra blære er dosebegrensende ved stråleterapi. En engelsk studie har vist signi­fikant lavere prevalens av grad 3–4 sen toksisitet for pasienter behandlet med boost mot tumor og lavere totaldose mot hele blæren versus konvensjonell hel-blære stråleterapi, uten at overlevelsen ble redusert (Mangar et al., 2006).

Seneffekter etter trimodal behandling

Flere studier har rapportert seneffekter etter trimodal blæresparende behandling (Jason A. Efstathiou et al., 2009; Gogna et al., 2006; Ploussard et al., 2014; Weiss et al., 2007). Andelen pasienter med grad 1–2 blæretoksisitet etter inntil fem års oppfølging varierte fra 10 til 27 %, og andelen med grad 1–2 tarmtoksisitet var 5–6 %, mens grad 3 blæretoksisitet varierte fra 3 til 8 %. Flere studier har rapportert at ingen av pasientene trengte palliativ cystektomi på grunn av behandlingsrelatert toksisitet (Jason A. Efstathiou et al., 2009; Gogna et al., 2006; Shipley et al., 2002). To prospektive serier har bekreftet en god blærefunksjon etter trimodal behandling (Herman et al., 2004; Lagrange et al., 2011). Det må presiseres at studiene som er utført er basert på stor grad av pasientseleksjon, og det foreligger så langt ingen studier med oppfølging lenger enn fem år.

For å oppsummere, så viser disse studiene at kurativ stråleterapi ved blærekreft er assosiert med en nokså høy forekomst av minimum grad 2 blæretoksisitet, mens en liten andel av kreftoverleverne har minimum grad 2 tarm toksisitet. De hyppigste lavgradige seneffektene var hyppig vannlatning, nochturi, dysuri, diare og proktitt.

Den preanalytiske preparathåndteringen er beskrevet under de respektive kapitlene for kirurgisk behandling.

Blærebiopsier og TURB

Dersom det er mottatt flere enn 10 vevsbiter er telling ikke nødvendig. Vekt og/eller volum kan angis som et objektivt mål på mengde mottatt vev.

I utgangspunktet skal alt mottatt vev støpes inn, men ved store menger kan man støpe inn f.eks. åtte blokker og angi at det finnes restmateriale. Hvis man ikke påviser muscularis propria i det innstøpte materialet, må man støpe inn mer materiale eventuelt inntil alt materialet er innstøpt (Sharks, Chandra, McWilliam, & Varma, 2013).

Cystektomipreparater

Cystektomipreparater beskrives og beskjæres jf. anbefalinger i Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster (Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2016).

Som et minimum skal det tas transmurale snitt fra tumor, snitt fra reseksjonsrender, lymfe­knuter og vev utenom tumor.

Ved cystoprostatektomi skal også prostata undersøkes makro- og mikroskopisk.

Nefroureterektomipreparater

Nefroureterektomipreparatene beskrives og beskjæres jf. anbefalinger i Veileder i biopsi­besvarelse av maligne svulster.

Som et minimum skal det tas snitt fra tumor med relasjon til omliggende vev, snitt fra reseksjonsrender, eventuelle lymfeknuter og vev utenom tumor.

Ureterektomipreparater

Preparatet beskrives og måles.

Tumor beskrives: Mål, utbredelse, vekstmåte og avstand til reseksjonsrender.

Øvrig ureterslimhinne beskrives.

Som et minimum skal det støpes inn snitt fra begge reseksjonsrender. 3 transmurale tumorsnitt og snitt fra upåfallende slimhinne.

Laboratoriearbeid

Materialet fremføres og støpes inn i parafin.

Det skjæres snitt med 3–5 µm tykkelse og snittene farges jf. laboratoriets protokoll for rutinefarging.

Urotelialt carcinom (tidligere kalt overgangsepitelcarcinom) er den vanligste formen for blærekreft og utgjør minst 90 % av blærekrefttilfellene i vestlige land, men i områder hvor Schistosoma er endemisk kan andelen plateepitelcarcinomer bli opp mot 30–40 % (Cancer Incidence in Five Continents, 2007; El-Bolkainy, Chu, Ghoneim, & Ibrahim, 1982; Kirkali et al., 2005).

Mindre vanlige typer blærekreft inkluderer adenocarcinomer og neuroendokrine carcinomer. Sarkomer og lymfomer kan også opptre i blære, men er svært sjeldne.

Det finnes en rekke histologiske varianter av uroteliale carcinomer. Å gjenkjenne disse kan ha betydning for prognose og/eller videre behandling. Den vanligste typen er urotelialt carcinom med avvikende differensiering, og vanligste undergruppe av denne typen er urotelialt carcinom med plateepiteldifferensiering, en type med økt risiko for lokalavansert sykdom (Kim et al., 2012; Y. J. Lee et al., 2014; Wasco et al., 2007).

Videre finnes også urotelialt carcinom med glandulær differensiering, en type som må skilles fra urotelialt carcinom med pseudoglandulære hulrom, samt urotelialt carcinom med trofoblastdifferensiering.

Andre klinisk viktige varianter av uroteliale carcinomer inkluderer «nested urothelial carcinoma», mikrocystisk carcinom, mikropapillært carcinom, lymfoepiteliomlignende carcinom og plasmacytoid carcinom (Moch, Humphrey, Ulbright, & Reuter, 2016).

Pr. i dag er det, både nasjonalt og internasjonalt, i hovedsak brukt to graderingssystemer for uroteliale carcinomer; WHO1973 og WHO2004. Det finnes også et graderingssystem WHO1999 (Busch & Algaba, 2002; Mostofi, Davis, & Sesterhenn, 1999), men dette er mindre brukt.

Gradering av urotelialt carcinom er en subjektiv øvelse, og det vil alltid kunne forekomme diskrepanser mellom ulike patologer, uavhengig av hvilket graderingssystem som brukes.

WHO1973-graderingen er tredelt med økende grad av atypi (Mostofi, Sobin, & Torloni, 1973). Vurderingen av de forskjellige gradene er meget sparsomt beskrevet, og en stor andel ender som grad II.

I et forsøk på å bedre reproduserbarheten ble det i 1998 publisert et nytt graderingssystem med bedre definerte kriterier for atypivurderingen, og disse kriteriene ble implementert i 2004-systemet (Eble, Sauter, Epstein, & Sesterhenn, 2004; Epstein, Amin, Reuter, & Mostofi, 1998). Dette systemet deler svulstene i to grupper: lavgradig og høygradig urotelialt carcinom. I tillegg beskrives det papillære svulster med lavt malignitetspotensiale (PUN-LMP).

Graderingen i henhold til de to systemene er ikke direkte overførbar fra det ene systemet til det andre (Chen et al., 2012; Gönul, Akyürek, Dursun, & Küpeli, 2008; Oosterhuis et al., 2002). En del av WHO1973 grad 1-svulstene vil ende som PUN-LMP mens andre ender som WHO2004 lavgradige svulster. Grad 2-svulster fordeles i alle tre 2004-gruppene. Andelen grad 2-svulster som ender som høygradige carcinomer i 2004-systemet varierer fra 4 % til 22 %. De aller fleste grad 3-svulster ender som 2004 høygradige svulster.

Stadium angis iht. TNM-systemet (tabellene 8–10, figur 4, kapittel Diagnoseelementer) (Renal pelvis and ureter, 2017; Urinary Bladder, 2010).

Patologisk tumorstadium (pT) angis etter lysmikroskopisk undersøkelse av svulsten. For TURB- preparater kan patologisk stadium kun angis opptil T2. Dersom muscularis propria mangler i TURB- materialet, kan stadium angis som pTx.

En papillært voksende svulst som er begrenset til mucosa, klassifiseres etter TNM-systemet som en Ta-svulst. Svulster som kun invaderer det subepiteliale bindevevet (med andre ord submucosa eller lamina propria, kan inkludere muscularis mucosae) betegnes T1. Videre inndeling («substaging») av pT1-svulster er ikke formelt innlemmet i TNM-systemet, og det er ingen internasjonal konsensus rundt hvordan eventuell inndeling skal gjøres (Moch et al., 2016).

Svulster med enda dypere vekst enn bindevevet, det vil si ned i muscularis propria (detrusor), kalles muskelinfiltrerende (T2). Man skiller her mellom svulster som infiltrerer overfladisk i muscularis propria (indre halvdel, pT2a) og i dype deler av muskulaturen (ytre halvdel, pT2b).

Svulster som vokser ut i bløtvevet omkring blæren betegnes som pT3 med undergrupper pT3a (mikroskopisk påvist) og pT3b (makroskopisk påvist).

Ved direkte innvekst i omkringliggende organer (pT4a) eller i bekken- eller bukvegg (pT4b) betegnes svulsten som pT4.

Diagnostisering av pT1 anses å være blant de vanskeligste områdene i patologiens rutine­diagnostikk. Opptil 50 % av pT1 diagnoser viser seg ved regransking å være pTa, hvilket støtter bruk av dedikerte uropatologer i TURB-diagnostikk (A. Van Der Meijden, Sylvester, Collette, Bono, & Ten Kate, 2000).

Fordi Ta- og T1-svulster begge kan fjernes ved TURB, har disse i lang tid vært betegnet under ett som overfladiske svulster ut fra et behandlingsmessig synspunkt, selv om T1-svulstene rent patologisk-anatomisk er infiltrerende. I dag er det internasjonal enighet om at ikke-muskel­infiltrerende er en riktigere betegnelse for Ta/T1-svulster enn betegnelsen overfladisk. Flate, dvs. ikke-papillære svulster, som ikke infiltrerer kalles carcinoma in situ (Tis – heretter kalt CIS), hører også med til denne ikke-muskelinfiltrerende gruppen. Tilstedeværelse av CIS anses å være den sterkeste prognostiske parameteren for ikke-muskelinfiltrerende blærekreft (R.J. Sylvester et al., 2006).

Det er viktig å merke seg at molekylærbiologiske karakteristika og klinisk erfaring har vist at både CIS og T1-svulster generelt har et betydelig mer muskelinvasivt potensiale enn Ta-svulstene.

CIS kan klassifiseres i tre kliniske undergrupper:

• Primær: Isolert CIS uten tidligere eller samtidig eksofytisk voksende blæresvulst. Utgjør mindre enn 5 % av blærekrefttilfellene.
• Sekundær: CIS hos pasienter med tidligere annen blæresvulst.
• Concomitant (samtidig): CIS samtidig med annen blæresvulst.

Til tross for nytt system for histologisk klassifikasjon anvendes enkelte steder fortsatt betegnelsen T1G3 for T1-svulster med høy malignitetsgrad etter det nye systemet. Da både gammelt og nytt graderingssystem fortsatt anvendes, vil disse svulstene i disse retningslinjene bli betegnet T1HG/G3.

Diagnoseelementene med kommentar er beskrevet i DNPs Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster (Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, 2016).

TURB

Preparattype.
Histologisk klassifikasjon.
Histologisk gradering.
Utbredelse inkludert kommentar vedrørende eventuell infiltrasjon, hvorvidt muscularis propria sees eller ikke og hvorvidt CIS er påvist eller ikke.
Det angis hvorvidt karinfiltrasjon er påvist eller ikke.

Cystektomi

Preparattype.
Tumors lokalisasjon.
Histologisk klassifikasjon.
Histologisk gradering.
Utbredelse.
CIS.
Reseksjonsrender.
Lymfeknuter (angis med lokalisasjon).
Vev utenom tumor.

Nefroureterektomipreparater og ureterektomipreparater

Preparattype.
Tumors lokalisasjon.
Histologisk klassifikasjon.
Histologisk gradering.
Utbredelse.
CIS.
Reseksjonsrender.
Lymfeknuter.
Vev utenom tumor.

Anbefalinger:

Histologisk vurdering:

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene (D).
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske bedømmelsen sammen med patologen, i alle fall hos de pasientene der dette vil kunne få avgjørende betydning for valg av behandling. (D).

To hovedveier for urotelial tumorutvikling er tidligere identifisert. Mutasjoner i fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) med aktivering av RAS-MAPK pathway er vist å være assosiert med lavgradige, ikke-muskelinvasive uroteliale carcinomer mens mutasjoner i TP53 og Rb1 assosieres med høygradige carcinomer med økt tendens til muskeinfiltrasjon (Dinney et al., 2004; van Rhijn et al., 2004).

Inspirerert av funn i andre tumortyper har flere grupper forsøkt å identifisere molekylære subtyper, og gruppene har identifisert varierende antall molekylære subtyper (Choi et al., 2017; Eriksson et al., 2015). Datasettene er imidlertid begrensede med kort oppfølgingstid. Molekylær subtyping kan vise seg å ha betydning for prognose og behandling (ved identifikasjon av svulster med økt sensitivitet for kjemoterapi), men molekylær subtyping er foreløpig ikke rutinepraksis i klinisk virksomhet eller anbefalt i retningslinjer.

I henhold til Nasjonal helseplan (2007–2010) (Nasjonal helseplan (2007-2010), 2006) har Helsedirektoratet en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet har en koordi­nerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester.

Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester § 12‑5 (Nasjonale faglige retningslinjer, veiledere og kvalitetsindikatorer. § 12-5 I: Lov om kommunale helse- og omsorgstjenester m.m. (helse- og omsorgstjenesteloven)) fastslår at Helsedirektoratet er eneste aktør med mandat til å utvikle, formidle og vedlikeholde nasjonale faglige retningslinjer og veiledere som understøtter de mål som er satt for helse- og omsorgstjenesten.

De nasjonale faglige retningslinjene inneholder systematisk utviklede faglige anbefalinger som etablerer en nasjonal standard for utredning, behandling og oppfølging av pasientgrupper, diagnosegrupper og brukergrupper. Nasjonale faglige retningslinjer er et virkemiddel for å bidra til at helse- og omsorgstjenestene:

• har god kvalitet
• gjør riktige prioriteringer
• ikke har uønsket variasjon i tjenestetilbudet
• løser samhandlingsutfordringer
• tilbyr helhetlige pasientforløp

Nasjonale faglige retningslinjer gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelses­tidspunktet. Sentrale fagmiljøer og tjenestemottakere er aktivt involvert i utarbeidelsen.

Helsepersonell og alle deler av helse- og omsorgstjenesten er forpliktet til å yte forsvarlig helsehjelp. Retningslinjer, anerkjent fagkunnskap og allmenngyldige samfunnsetiske normer inngår som aksepterte grunnlag for vurdering av hva som er faglig forsvarlig. Retningslinjer er ment som et hjelpemiddel ved avveiningene tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. De er ikke rettslig bindende, men faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet. Helse­personell må likevel vise faglig skjønn i vurderingen av hver enkelt pasient for å ta hensyn til individuelle behov. Dersom helsepersonell eller institusjoner velger å fravike anbefalinger i en retningslinje, skal dette dokumenteres og begrunnes.

Helsetjenestens eiere og ledelse har ansvar for tilrettelegging av virksomheten slik at anbefalinger gitt i nasjonale faglige retningslinjer kan følges.

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, bruker­medvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisa­sjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere.

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I dette handlingsprogrammet har man anvendt gradering av evidensnivå (A–D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Kunnskapsgrunnlaget i disse retningslinjene er gradert i henhold til tabellen over. I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert.

For å indikere kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene, er det brukt gradering A–D. En anbefaling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig vitenskapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene er en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft- Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013–2017, 2013). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

De nasjonale onkologiske faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum hadde tidligere utviklet behandlingsveiledere for ulike krefttyper. Da arbeidet med de nasjonale handlings­programmene på kreftområdet startet i 2006, tok Helsedirektoratet utgangspunkt i disse.

Bakgrunn og arbeidsprosess første utgave av handlingsprogrammet (2012)

Dette nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av blærekreft er utarbeidet på følgende måte:

Rolf Wahlqvist fikk i sin tid av Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG) oppgaven å lage et handlingsprogram for blærekreft. Dette ble utgitt i en trykket versjon i 2005, finansiert av Kreftforeningen (Wahlquist, 2005). Når Helsedirektoratet skulle lage et Nasjonalt handlingsprogram for blærekreft var det naturlig å bygge på det handlingsprogrammet som allerede var publisert. Foreliggende handlingsprogram er derfor en betydelig oppdatering av dette.

Handlingsprogrammet er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger klinikerne (urologer og onkologer) som behandler disse pasientene, må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. For enkelte forhold er det gitt detaljerte retningslinjer med anbefalinger, mens andre forhold er omtalt på en måte som skal gi klinikeren bakgrunnsinformasjon for å kunne gjøre egne kvalifiserte vurderinger hos enkeltpasienten. Allmennlegen har en svært viktig oppgave ved å fange opp symptomer og tegn som kan gi mistanke om blærekreft så tidlig som mulig, men har ellers begrensede oppgaver i forhold til denne sykdommen. Likevel vil prog­ram­met ha interesse for allmennlegen, som ønsker informasjon om spesialistbehandlingen av sine blærekreftpasienter.

I arbeidet med programmet har en for en stor del hatt retningslinjene til den europeiske urologiorganisasjonen (EAU) som modell (Babjuk, Burger, et al., 2011; Babjuk, Böhle, et al., 2011; Stenzl, Cowan, et al., 2011; Stenzl, Witjes, et al., 2011). Handlingsprogrammet er på noen områder mer detaljerte enn disse retningslinjene, og innholdet er tilpasset de synspunkter som er rådende innenfor norske behandlingsmiljøer. Dette harmonerer imidlertid godt med nordiske og øvrige internasjonale holdninger.

Arbeidsgruppe – første utgave av handlingsprogrammet

Høstmark, Jens, Urolog

Mestad, Oddvar, Urolog

Fosså, Sophie, Onkolog

Langberg, Carl, Onkolog

Svindland, Aud, Patolog

Hovedforfatter Wahlqvist leverte våren 2012 utkast til Nasjonalt handlingsprogram med retnings­linjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av blærekreft. Helsedirektoratet ferdigstilte i samarbeid med forfatteren og Nasjonalt Kunnskapssenter for helsetjenesten våren 2012 arbeidet og utkast til retningslinjer ble sendt på høring til Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner, RHFene, Norsk Urologisk Cancer Gruppe (NUCG) og Den norske legeforening. Handlingsprogrammet ble etter dette ferdigstilt i løpet av 2012.

I den første utgaven av dette retningslinjearbeidet samarbeidet arbeidsgruppen og Kunnskaps­senteret. Kunnskapssenteret har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til faggruppen, ved søk på følgende nettsteder:

Søk etter retningslinjer

Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/

NICE, UK: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home

SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/

AHRQ, US: http://www.guideline.gov/

Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter

CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/

Cochrane Library: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_search_fs.html

Det er også gjort litteratursøk etter primærstudier i PubMed og Medline.

Arbeidsprosess andre utgave av handlingsprogrammet (2016)

Arbeidsgruppe – andre utgave av handlingsprogrammet

I 2013 startet den nyoppnevnte Fagruppe Blærekreft under NUCG på en ny revisjon av Handlingsprogrammet. Gruppen har bestått av

Gruppen har skrevet om deler av strukturen og føyd til kapitler og emner, mens noen delkap­it­ler er i prinsippet uendret. Nytt er også en doseplan for cytostatika som ligger som et appen­diks. Mens revisjonen har pågått, er det fra helsemyndighetene blitt innført pakkeforløp for blære­kreft, som også omfatter urothelcancer utenfor blære. Ved innlevering av denne revisjo­nen er derfor allerede oppstart av neste revisjon planlagt, som vil bli gjort med støtte fra Kunnskaps­senteret. Etter planen vil denne revisjon bli mer omfattende og dekke Blære- og urothelkreft, herunder i øvre urinveier som til nå ikke har hatt noe nasjonalt handlings­program.

Arbeidsprosess tredje utgave av handlingsprogrammet (2018)

Den 3. versjonen av handlingsprogrammet innbefatter for første gang også nyrebekken- og urinlederkreft, og har derfor fått nytt navn: Handlingsprogram for blære- og urotelkreft.

Utarbeidelse og redigering av de ulike kapitlene er fordelt mellom gruppens medlemmer etter faglige forutsetninger. Alle anbefalinger er imidlertid gjennomgått i plenum.

Gruppen er i det senere utvidet med representanter for fastleger, Kreftregisteret og Folke­helse­instituttet. Evidensgradering er ikke benyttet i hele programmet, og bruken vil bli gjen­nom­gått til neste revisjon. Endring i anbefalingene rundt utredning av mikroskopisk hematuri vil muligens ha størst implikasjoner for klinisk praksis, ikke minst for henvisning for utredning.

Gruppen har etter beste evne forsøkt å gi klare anbefalinger der det er mulig, men er takknemlig for reaksjoner og innspill til rettelser og endringer. Det har også vært gjort endringer i kapittelinndeling som dessverre har medført forsinket ferdigstillelse. Gruppen håper dog at neste versjon, som allerede er påbegynt, kan følge samme mal og være klar før sommeren 2019.

Arbeidsgruppe – tredje utgave av handlingsprogrammet

Arbeidsgruppe fjerde utgave av handlingsprogrammet (2020)

Arbeidsgruppe femte utgave av handlingsprogrammet (2021)

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Medlemmene er vurdert til å være habile i forhold til å delta i arbeidet.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres. Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe oppnevnt av Helsedirektoratet med representanter utnevnt fra RHF-ene og Område for helsetjenester i Folkehelseinstituttet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (web-versjon).

CT urinveier uten kontrast-lavdose (Stein-CT)

Ingen konsensus vedrørende terminologi.

Dette er en undersøkelse som gjøres der det er mistanke om stein i nyrer/urinveier/blære, og dette er det eneste som skal avklares. Den gjøres oftest med lav stråledose, og uten intravenøs kontrast, og der både et positivt og negativt funn er tilstrekkelig utredning. Man kan ikke regne med å se annen type patologi, spesielt ikke i parenkymatøse organer. Den er ikke tilstrekkelig som malignitetsutredning, heller ikke av nyrene og urinveiene. Man kan tilfeldig se annen patologi, som for eksempel aortaaneurismer, appendicitt og divertikulitt, men er i første rekke en undersøkelse for å avkrefte eller bekrefte steinsykdom, der dette er mistenkt. Det finnes flere varianter av denne prosedyren som går på hvor stort område som undersøkes, hvordan pasienten leies, hvor stor strålebesparing, snitt-tykkelse, bildealgoritme, med mer.

Flerfase CT urinveier

Flerfase CT urinveier (CT urografi/ CT nyrer-urinveier-blære med kontrast/CT urinveier med kontrast- en undersøkelse med mange navn)

Dette er den primært valgte billeddiagnostiske undersøkelsen i utredningen av hematuri og nyre-/urinveiskreft, og anbefales brukt der det ikke er gode grunner for å la være, for eksempel svært redusert nyrefunksjon (med tanke på intravenøs kontrast), graviditet eller fare for alvorlig kontrastmiddelreaksjon (Heller & Tublin, 2014). Den brukes for å bekrefte om det foreligger kreft, for å stadieinndele kjent kreft, både lokalt og med tanke på metastaser, og for oppfølging av behandling/forløp (Maurer et al., 2013; Moloney, Murphy, Twomey, O'Connor, & Maher, 2014; O'Connor, Fitzgerald, & Maher, 2010).

1. Det er vanlig å ta serier gjennom det aktuelle området både uten og med intravenøs kontrast: Serien uten kontrast gjøres for å se etter konkrementer. Den er ikke obligat der man skal gjøre malignitetsutredning, da stein også vises på kontrastundersøkelsen. Den brukes også som utgangspunkt for å vurdere om en lesjon i nyrene lader kontrast eller ikke, dvs om den er perfundert, for å skille hyperdens cyste fra tumor og av og til annen ikke-neoplastisk prosess. Det varierer hvor stort område man undersøker (bare nyrene/komplett gjennom urinveiene), om det brukes lavdose, snitt-tykkelse med mer. Dersom man bare er ute etter urinveiene, kan denne serien sløyfes.
2. En eller flere serier med intravenøs kontrast i forskjellige faser etter hva man vil framstille, f.eks. arteriefase, der karanatomien er avgjørende, prosesser i nyreparenkymet som vurderes best i tidlig fase, som for eksempel infarkter, dessuten tyder flere studier på at blæretumores vurderes best i denne fasen (Helenius, Dahlman, Magnusson, Lönnemark, & Magnusson, 2014). Litt senere fase (nefrografisk- parenkym- portovenøs-mange navn) for å se etter svulster i nyrene, lymfeknuter, levermetastaser etc. Denne/disse fasene omfatter som regel både nyrer, urinveier og blære og det benyttes ordinær stråle­dose. Noen foretrekker positiv peroral kontrast for markering av tarm, andre ikke. Der man spesifikt skal vurdere nyreparenkym eller karanatomi, kan området begrenses. Blæren bør ikke være tom og ikke så full at det er smertefullt for pasienten.
3. Senfase/utskillelsesfase/ekskresjonsfase/urografifase: Serie som tas når ekskresjonen av kontrast har nådd ureteres/blære. Denne gjøres for å vurdere urinveisanatomi, evt obstruksjon og lesjoner i øvre urinveier og kontrastdefekter i blæren, selv om blæresvulster vises vel så godt på den tidlige fasen. Man kan variere stråledose, leie av pasienten, hvilket område som undersøkes, og på hvilket tidspunkt etter kontrast serien skal tas (oftest 5–10 minutter, men ved obstruksjon kan denne fasen komme inntil timer senere).
4. Noen kombinerer serie b og c ved å benytte «split bolus», dvs å gi deler av kontrasten først, deretter resten av kontrasten etter en gitt tid: 5–10 min, og deretter fotografere pasienten slik at man får begge faser i ett. Fordelen er redusert stråledose, ulempen er mindre kontrast pr. fase for å vurdere parenkym (nyrer/lever) og dårligere framstilling av samlesystemet pga. mindre kontrast i rett fase. Altså et slags kompromiss.  Den kan brukes der det er helt avgjørende å redusere stråledosen.

Flerfase CT gjøres i mange varianter og serier, og ofte har man skreddersydd en flerfaseserie for den enkelte pasient avhengig av aktuelle problemstilling. Jo mer spesifikk problemstilling, jo bedre tilpasset undersøkelse (Takeuchi, Konrad, Kawashima, Boorjian, & Takahashi, 2015).

Der man benytter Dual energy-CT, kan man unngå serien uten kontrast, da man kan beregne en slik serie ut fra en kontrastundersøkelse. Vurderingen av om lesjoner har blodgjennom­strømning eller ikke, gjøres etter et annet prinsipp enn tetthetsmåling, og baserer seg på måling av jodforekomst (jodholdig kontrast).

Generelt: Før hver kur måles alltid hemoglobin, leukocytter med differensialtelling og trombo­cytter i blodet. For dosereduksjon, grenser for utsettelse av kur samt antiemetica se lokale retningslinjer (som f.eks. Cytodose) eller Nasjonalt Cytostatica-register. Merk spesielt at man ved kurer som inneholder cisplatin må evaluere pasientens nyrefunksjon før oppstart kur med beregnet kreatinin clearance. Dersom GFR er under normalområdet bør man utføre kreatinin EDTA-undersøkelse. Ved GFR 50–59 ml/min fordeles cisplatindosen over 2 dager (nyre­sparende protokoll). Ved vedvarende GFR <50 ml/min er cisplatinholdig kjemoterapi kontraindisert.

Immunterapi

Generelt: Pembrolizumab og nivolumab kan gi typiske immunrelaterte bivirkninger som diare (også 2 eller flere tømninger enn de de har til vanlig pr. dag, endret avføringsmønster, blod i avføring), hypofysitt (hypo/hyperthyreose lavt kortisol (kan gi infeksjonsliknende symptomer med tachycardi, hypotensjon, feber), diabetes, pneumonitt, hepatitt (sees vanligvis kun på labprøver, ved alvorlig hepatitt-kvalme, redusert matinntak, icterus), dermatitt og fatigue.

Viktigst er å utelukke diare som kan gi alvorlig kolitt. Vanligvis kommer bivirkningen først etter 2. og 3. kur.

Vanlige blodprøver som skal tas er:

hematologi, CRP, kreatinin, ALAT, Bilirubin, γGT, ALP, TSH, FT4, LH, FSH, ACTH, kortisol.

Prøvene må tas som morgenprøver.

Det tas utgangspunkt i BC2001-protokollen som grunnlag for anbefalte strålevolumer (James et al., 2012).

CT-simulering og behandling gjennomføres med tom urinblære. (Pasienten later vannet ca. 15 min før simulering og behandling). Ved treg avføring anbefales bruk av laksantia f.eks. flytende parafin 10 ml, 1–2 ganger daglig.

GTVp = synlig tumor på CT (evt MR).

CTVp = GTVp + utvidelse av CTV for mikroskopisk sykdom, vurderes individuelt f.eks. 5-10 mm margin utenfor tumoraffisert urinblærevegg (GTV) ved mistanke om T3 og ved T4.

CTV_bladder = Union av hele urinblærens ytterkontur og CTVp.

CTV_urethra = Hele prostata/urethra hos kvinner ved (Hindson et al., 2012):

• Makroskopisk innvekst i prostata eller i fremre vaginalvegg hos kvinner (T4a)
• CIS
• Tumor lokalisert i trigonum
• Multifokal tumor

ITV_bladder = CTV_bladder + margin for varierende blærevolum inter- og intrafraksjonelt:

• Anteriort og kranielt: 15 mm
• Lateralt, posteriort og inferiort: 10 mm
• Modifiseres for ben og muskulatur

ITV_urethra = CTV_urethra + 5 mm isotrop margin

• Modifiseres for ben og muskulatur

PTV = Union av ITV_bladder og ITV_urethra + forslagsvis 5 mm isotrop margin. PTV-marginer bestemmes i utgangspunktet ved hver enkelt stråleavdeling. Det oppfordres til å utvikle protokoller for adaptiv strålebehandling med «plan of the day» som det mest lovende (kombinert bruk av conebeam CT og VMAT/IMRT) (Foroudi et al., 2012).

Risikoorganer

Rectum og tarmkavitet («intestinal cavity»), det peritoneale rom utenom CTV inkludert sigmoideum. Kranielle begrensing: 1 cm kranielt for PTV).

Dosekrav og fraksjonering

Konkomitant kjemoterapi

1. MiFu

NB! Dag 1–5 og 16–20 av strålebehandlingen, dvs. uke 1 og 4.
Ved start utenom mandag tas det pause i kjemoterapien i helgen.

Kritiske parametre:
e-GFR > 25ml/min, Leucocytter > 4.0, Trombocytter > 100, ALAT < 105, bilirubin < 37.5.

Pasienter skal ikke foreskrives metronidazol under behandling med fluorouracil.

Dosejustering av Fluorouracil ved diare eller mukositt/stomatitt (CTCAE) (James et al., 2012).

Eller:

2. Ukentlig Cisplatin (totalt 6 kurer)

Behovet for hydrering dag 1, kan vurderes individuelt, men pasienten bør være istand til å drikke rikelig (minimum 2.5 liter) dagen før kur.

Kritiske parametre:

GFR > 60 ml/min

Leucocytter (Lc) > 2.5, Trc > 50

Dersom Lc < 2.5 eller Trc < 50 gis dose = 0

Hvis det 2 uker etter hverandre gis dose = 0, reduseres dosen neste gang og ved påfølgende kurer til 75 %.

Dersom ikke tilfredsstillende prøver før dag 3 eller senere gis 75 % av dosen og maksimalt 50 mg, i denne og påfølgende kurer.

Ved febril leukopeni gis neste kur med 75 % dosering og maksimalt 50 mg.

Elektrolytter, kreatrinin og albumin kontrolleres ukentlig.

Behandlingsskjema BCG

Behandlingsskjema Instillasjon av kjemoterapi i blære