Kreft i spiserør

Risikoen for å få spiserørskreft øker med alderen, og kun 4 % av tilfellene opptrer i aldersgruppen 0–49 år (Kreftregisteret, 2022). Menn har mer enn tre ganger høyere risiko for denne kreftformen sammenlignet med kvinner (Larsen et al., 2026). 

Når det gjelder levevaner, øker risikoen for adenokarsinom i spiserøret ved overvekt og fedme (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

Røyking er en risikofaktor for begge typene av spiserørskreft (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018), men er sterkest assosiert med plateepitelkarsinom (International Agency for Research on Cancer/World Health Organization, 2022).

Alkohol øker risikoen for plateepitelkarsinom i spiserøret (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

Noen studier tyder på at inntak av frukt reduserer risiko for plateepitelkarsinom, inntak av grønnsaker (uten stivelse), og det å være fysisk aktiv kan redusere risikoen for både plateepitel- og adenomkarsinom, og inntak av prosessert kjøtt kan øke risikoen for plateepitelkarsinom (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

I tillegg gir gastroøsofageal reflukssykdom og Barrets øsofagus økt risiko for adenokarsinom i spiserøret (Huang et al., 2018; World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). Tilstanden akalasi gir forhøyet risiko for å utvikle kreft i spiserøret (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

På verdensbasis er det anslått at 12–39 % av alle plateepitelkarsinomene har sammenheng med infeksjon med Humant papillomavirus (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

Kreft i magesekk

Risikoen for å få kreft i magesekken øker med alderen, og kun 7 % av tilfellene opptrer i aldersgruppen 0–49 år (Kreftregisteret, 2022). Menn har 1,8 ganger høyere insidens enn kvinner (Larsen et al., 2026).

Infeksjon med Helicobacter pylori øker risikoen for non-cardia kreft (International Agency for Research on Cancer/World Health Organization, 2022; World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018) , og den betydelige nedgangen i forekomsten av magesekkreft i Norge, antas å ha sammenheng med redusert prevalens av H. pylori i befolkningen (Larsen et al., 2026).  

Røyking er en etablert risikofaktor for magesekkreft, og yrkeseksponering i arbeidsmiljø med høye temperaturer og støv, og særlig gummiproduksjon, er også vist å være assosiert med økt risiko (International Agency for Research on Cancer/World Health Organization, 2022). 

Alkoholinntak på tre eller flere enheter daglig øker risikoen (> 45 g etanol/dag) (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). Inntak av mat som er konservert med salting øker risikoen øker risikoen for kreft i magesekken, mens overvekt og fedme øker risikoen for cardia kreft (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018). 

Det er noe evidens for at også andre kostholdsfaktorer har sammenheng med risikoen for kreft i magesekken: det å spise grillet kjøtt og fisk og et kosthold med lite eller ingen inntak av frukt kan øke risikoen for magesekkreft, mens inntak av prosessert kjøtt kan øke risikoen for non-cardia kreft, og inntak av sitrusfrukt kan redusere risikoen for cardia kreft (World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2018)

For mer informasjon se Kreft i spiserør og magesekk Kreftregisteret (fhi.no)

Nyttige lenker

• Kreftstatistikk Norge, Norden (nordcan.iarc.fr) Verden
• Kosthold, ernæring, fysisk aktivitet, og overvekt og kreftrisiko WCRF | AICR (PDF)

1. Gastroskopi er primærundersøkelsen i utredningen  
2. Høygradig dysplasi og kreft som affiserer mukosa (T1a) og det øverste laget av submukosa i øsofagus klassifiseres som kreft i tidlig stadium  
3. Pasienter med dysplasi og kreft i tidlig stadium bør henvises, behandles og diskuteres på MDT-møte ved universitetssykehus 
4. Om pasienten ikke allerede er i et pakkeforløp, bør dette startes ved høygradig dysplasi (HGD)        
5. Håndteringen av pasientene bør registreres i en prospektiv database

Tidlige forandringer i slimhinnen gir ofte lite eller ingen symptomer. Senere kan svelgvansker, fastsittende fremmedlegeme og vekttap føre pasienten til utredning. Ved kreft i magesekk kan ulcus, smerter og symptomer på passasjehinder føre pasienten til utredning. Anamnesen må omfatte komorbiditet, sosiale forhold, bruk av alkohol og tobakk samt aktuell medikasjon. Spesielt må dysfagigrad, vekttap, ventrikkelretensjon og pasientens fysiske funksjonsnivå vurderes. Det siste for vurdering av aktuell behandling.

Diagnose og behandling av Barretts øsofagus (BØ) er basert på European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines fra 2023 (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

Gastroskopi er primærundersøkelsen ved mistanke om kreft i spiserør og magesekk.  

Gastroskopi

Gastroskopi med biopsi skal utføres som første prosedyre ved utredning av kreft i spiserør og magesekk. Høyoppløsningsendoskopi og visuell kromoendoskopi brukes til å oppdage små lesjoner, i øsofagus kan også bruk av fortynnet mateddik (Barretts øsofagus BØ) og Lugols oppløsning (plateepitel) være aktuelt. Ved endoskopisk mistanke om kreft, men negative biopsier, skal endoskopi og biopsier gjentas. Om vedvarende mistanke om kreft til tross for negativ re-biopsi, bør videre utredning med endoskopisk reseksjon og eventuelt EUS utføres.

Endoskopirapporten skal inneholde følgende informasjon:  

• Øsofagus. Tumors eksakte beliggenhet målt i cm fra tannrekken og fra den gastroøsofageale overgangen («top of gastric fold», GØ-overgang), samt sirkulær utbredelse, må angis. Ved hernie angis diafragmakanten. Siewerts klassifisering bør her benyttes, se bilde i kirurgikapittelet. Ved Barretts øsofagus angis øvre og nedre begrensning etter Praha-klassifikasjonen (CM klassifisering). Endoskopisk overvåkning av Barret slimhinne skal fotodokumenteres                                                      
• Ventrikkel. Lokalisasjon med proksimal og distal begrensning og avstand til kardia og/eller pylorus. Ved distale svulster må bulbus duodeni beskrives. Lokaliserte forandringer i øsofagus og ventrikkel bør beskrives i samsvar med Paris klassifikasjonen. Patologiske funn skal fotodokumenteres.

Det er få pasienter med kreft i tidlig stadium. Alle pasienter med kreft, sikker dysplasi, fra og med lavgradig dysplasi (LGD) og ikke-dysplastisk BØ (> 10cm) bør henvises (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

Endoskopisk behandling bør foregå ved samme universitetssykehus som utfører den kirurgiske behandlingen (Pimentel-Nunes et al., 2022). Pasienter som vurderes for endoskopisk behandling (reseksjon og/eller ablasjon) bør diskuteres på MDT møte. MDT møtet beslutter videre utredning og behandling (Pimentel-Nunes et al., 2022).  
                                                                       
De europeiske retningslinjene for Barretts øsofagus (ESGE) beskriver krav til kompetanse, og at en prospektiv registrering av pasientene gjøres i en database (Pimentel-Nunes et al., 2022). Dette bør følges også i Norge. 

Øsofagus

Barretts øsofagus (BØ) er en premalign tilstand som disponerer for høygradig dysplasi (HGD) og adenokarsinom (AK) i spiserøret. 

For å stille diagnosen BØ må forandringene ved gastroskopi være av minst 1 cm lengde og inneholde den typiske intestinale metaplasien ved histopatologisk undersøkelse (Pimentel-Nunes et al., 2022). Som et alternativ til endoskopi kan børstebasert cytologi (Cytosponge) være et alternativ for å stille BØ diagnosen hos noen pasienter (Pimentel-Nunes et al., 2022).

Ved gastroskopi må CM-klassifikasjonen anvendes (Praha kriteriene), der C er sirkulær og M maksimal utbredelse. Funnet må dokumenteres med et bilde der også lokaliserte forandringer innenfor BØ dokumenteres og angis etter Paris klassifikasjonen. Ved BØ skal synlige forandringer biopseres, fulgt av 4-kvadrant biopsier hver 2. cm innenfor BØ på nummererte glass.

Alle synlige forandringer innenfor BØ skal reseseres for å oppnå optimal histopatologisk diagnostikk/staging. Funn av lavgradig dysplasi (LGD) anbefales kontrollert etter seks måneder med PPI og bekreftet av en erfaren gastropatolog. Om dysplasi ikke kan bekreftes, anbefales ny kontroll etter ett år. Etter to negative kontroller, standard overvåking - dvs avhengig av BØs lengde. Om derimot LGD bekreftes, bør pasienten tilbys ablasjon; radiofrekvensablasjon (RFA) eller kryoablasjon. Om pasienten ikke allerede er i et pakkeforløp, bør dette startes ved HGD.

Ved fravær av dysplasi skal BØ med lengde 1–3 cm kontrolleres etter 5 år, 3–10 cm etter 3 år. Om BØ lengde er ≥10 cm bør pasienten henvises til et universitetssykehus som utfører spiserørskirurgi. Etter fylte 75 år og uten tidligere forekomst av dysplasi, kan det vurderes å avslutte endoskopisk overvåkning. Ved usikre epitelforandringer (indefinite for dysplasia) tas kontroll biopsier etter 6 måneder med optimalisert refluksbehandling (PPI).

Magesekk

Om biopsitaking med gastroskop ikke avklarer mistanken om kreft, kan endoskopisk ultralyd (EUS) kombinert med dypere biopsier være til hjelp, i tillegg til CT ventrikulografi.                               

Pasienter med adenokarsinom lokalisert til mukosa (T1a) eller submukosa (T1b) betegnes kreft i tidlig stadium uavhengig av eventuelle lymfeknutemetastaser. Ved fravær av lymfeknutemetastaser bør pasienter med T1a vurderes med tanke på endoskopisk behandling, som hos majoriteten av pasientene vil gi samme overlevelse som ved gastrektomi, men med betydelig lavere morbiditet. Ved T1b kan også endoskopisk behandling være aktuelt.

Forekomsten av kreft i tidlig stadium er i Europa rapportert til mellom 4 og 10% av alle nye tilfeller av ventrikkelcancer – omregnet 16 til 39 nye tilfeller årlig i Norge (Hauge et al., 2023). For at endoskopisk behandling skal være aktuelt må tumor være teknisk mulig å fjerne og sannsynligheten for lymfeknutemetastaser må være minimal. 
Jo større tumor, jo dypere den vokser, lav differensieringsgrad og hvorvidt det foreligger innvekst i blod- eller lymfekar er alle faktorer som øker sannsynligheten for lymfeknutemetastaser. 

Diagnostikk baserer seg på gastroskopi ved en erfaren endoskopør og bruk av virtuell kromoendoskopi, for eksempel Narrow Band Imaging (NBI). Bruk av endoskopisk ultralyd (EUS) for T-stadium kan være nyttig, men anbefales ikke rutinemessig (over-/underestimeres), spesielt ved lesjoner som vurderes endoskopisk resektable (Pimentel-Nunes et al., 2022). Derimot er den beste undersøkelsen for T-stadium endoskopisk reseksjon i diagnostisk øyemed, som ikke forhindrer eventuelt senere kirurgi (Hauge et al., 2023).

Endoskopisk ultralyd (EUS) kan være nyttig for T-staging ved utredning av kreft i spiserør og magesekk. Prosedyren kan være til hjelp ved endoskopisk mistanke om dyp submukosal vekst, både for T-stadium og mtp lymfeknutemetastaser (Pimentel-Nunes et al., 2022). I tillegg kan EUS-FNA/B av lokale lymfeknuter og naboorganer utføres. Ved kreft i tidlig stadium (HGD, T1a) anbefales ikke EUS rutinemessig grunnet betydelig over- og underestimering (Pimentel-Nunes et al., 2022).

CT

Det skal utføres CT av thorax/abdomen/bekken med intravenøs kontrast hos alle pasienter for preoperativ staging samt etter eventuell neoadjuvant behandling. 
Ved kreft i øvre del av spiserør inkluderes også collum i undersøkelsen. Pasienten skal være fastende. Intravenøs kontrast i tilstrekkelig volum og optimal flow er nødvendig for godt diagnostisk resultat. Butylskopolamin iv. kan bidra til å dempe peristaltikk i magesekk. 

Ved kreft i magesekk bør det tilstrebes tilstrekkelig distensjon av magesekken, dette gjøres enten med insufflasjon av CO₂ via sonde, inntak av granulat som danner gass i magesekk, eller ved å drikke vann. Fordelen med kun gass i magesekken, er muligheten for å gjøre virtuell gastroskopi, bildeprosessering som gir 3D-bilder endoluminalt. Dette kan øke sensitiviteten ved undersøkelsen. 

Ved kreft i spiserøret ønskes også distensjon av magesekk for bedre å kunne avgrense forandringer i overgangen mellom magesekk og spiserør, her er det ofte tilstrekkelig med vann peroralt. 

Man kan både i utredning av spiserør og magesekk ha nytte av prekontrastfase og eventuelt 2 kontrastfaser (senarteriell- og portovenøs fase). Bekkenet inkluderes i portovenøs fase av undersøkelsen med henblikk på ascites/carcinomatose, samt for å avdekke annen alvorlig synkron patologi. 

T-staging: Man kan ved CT ikke skille de ulike vegglagene fra hverandre slik som ved EUS, CT har derfor begrenset verdi i T-staging. T1- og T2-cancere i spiserør kan være vanskelig å oppdage med CT og de kan være vanskelig å skille fra hverandre. Sensitiviteten er høyere for T3- og T4-cancere. I magesekk kan det også være vanskelig å skille T1 fra T3. CT er beste modalitet for å vurdere innvekst i naboorganer (T4). 

N-staging: CT har lavere sensitivitet enn EUS for å avdekke patologiske lymfeknuter regionalt (Al-Batran et al., 2017b). Noen lymfeknutestasjoner er imidlertid utilgjengelige for EUS, slik at modalitetene utfyller hverandre. Sensitivitet for patologiske lymfeknuter ved CT er rapportert mellom 62,5%-91,9% (Kwee et al., 2007). Det er ikke etablert konsensus om hva som definerer en patologisk lymfeknute og praksis vil nok variere fra sykehus til sykehus. Men følgende karakteristika er ofte sett når man undersøker CT-bilder opp mot biopsimateriale (Kwee et al., 2007);

M-staging: CT er viktigste modalitet for å avdekke fjernmetastaser. Fjernmetastaser ses oftest til lever, peritoneum, lymfeknuter, lunger og skjelett. I en metaanalyse ble det rapportert sensitivitet på 67% (57-76%) for å avdekke metastaser fra kreft i magesekk (Kelly et al., 2021). Små carcinomatoseknuter kan være vanskelig å avdekke, men ascites kan gi indirekte mistanke om dette.

MR

MR har ikke rutinemessig plass i utredningen til tross for at MR i studier har vist minst like god sensitivitet som CT ved T- og N-staging (men lavere enn EUS). MR er ikke egnet for M-staging og vil ikke kunne erstatte CT. Undersøkelsen er mer ressurs- og tidkrevende enn CT og mange av pasientene vil ikke kunne samarbeide godt nok til MR-undersøkelse. 

Ved uavklarte funn i lever vil MR kunne være avklarende. 

MR av hals kan også være nyttig ved kreft i øvre del av spiserøret for bedre detaljfremstilling. 
MR har høyere sensitivitet enn PET-CT for å avdekke små levermetastaser. 

MR har høyere sensitivitet enn CT for å avdekke carcinomatose, men utføres ikke rutinemessig (Patel et al., 2011).

PET-CT

Det anbefales PET-CT ved utredning av kreft i spiserør og overgangen spiserør/magesekk hos potensielt kurable pasienter for å avdekke fjernmetastaser. 

Sensitivitet for fjernmetastaser fra spiserørskreft er i en metaanalyse oppgitt til å være 71% (Elsherif et al., 2020). En annen artikkel oppgir 62% sensitivitet for regionale lymfeknutemetastaser ved spiserørskreft (Fuchs et al., 2014). Deteksjonsrate for levermetastaser og nøyaktighet av T-staging er dårligere enn for CT og MR. 

Det anbefales ikke rutinemessig PET-CT ved kreft i magesekk, men undersøkelsen kan være nyttig ved uavklarte funn ved CT.  PET-CT har lav sensitivitet spesielt ved kreft i magesekk av diffus type samt slimproduserende svulster. 

PET-CT har svært høy sensitivitet for å avdekke lokalt residiv av kreft i spiserør (Goense et al., 2015).

Ultralyd 

Ultralyd av lever har ingen fast plass i utredningen, men kan være et nyttig supplement for karakterisering av usikre lesjoner. UL av lever med kontrast har i erfarne hender sensitivitet og spesifisitet som CT og MR. Ultralydveiledet biopsi kan eventuelt avklare usikre lesjoner påvist ved CT eller MR.

Aktuelle tumormarkører i serum er CEA og Ca 19-9. Ingen av disse blodprøvene har høy sensitivitet eller spesifisitet.

Stadieinndeling for kreft i spiserør og magesekk følger 8. utgave av TNM (Tumor, Node, Metastasis) klassifikasjonen som utgis av American Joint Comitee on Cancer (AJCC) (Mantziari et al., 2023; Rice et al., 2017). Her klassifiseres svulster i den gastroøsofageale overgang (GØO) med episenter innenfor to centimeter fra GØO som spiserørskreft. cTNM er klinisk stadium og pTNM er patologisk stadium.

Kreft i spiserør

Kreft i magesekk

1. Oppfølging og behandling av pasienter med arvelig kreft i magesekken bør utføres ved universitetssykehus i samarbeid med spesialist i genetikk

Kreft i spiserøret oppstår vanligvis sporadisk. Noen meget sjeldne syndromer med økt risiko finnes, familiær opphopning av Barretts øsofagus og adenokarsinom er beskrevet. 

Ved kreft i magesekken foreligger familiær opphopning hos 10-20% av pasientene, hvor omkring 1-3% har påvist genetisk årsak. Syndromer som Li-Fraumeni, Lynch, Peutz- Jeghers, Cowden, juvenil polypose, arvelig bryst/eggstokk-kreft, og familiær adenomatøs polypose, predisponerer for kreft i magesekken med ulik risiko.

Ved arvelig diffus kreft i magesekken foreligger påvisbar genfeil i CDH1 (eller CTNNA1) genet hos 10-40% av familiene (Carneiro, 2022; Fitzgerald et al., 2010). Arvegangen er autosomal dominant (37-42% penetrans for menn og 25-33% for kvinner) (Carneiro, 2022). Gjennomsnittsalder ved diagnose er 38 år. Livstidsrisikoen for kreft i magesekken varierer, men er ved 80 år angitt til omkring 70% for menn og 56% for kvinner (Hansford et al., 2015). Livstidsrisiko for brystkreft blant kvinner med CDH1 genfeil er omkring 42-55% (Carneiro, 2022; Hansford et al., 2015). 

Ett av følgende kriterium må foreligge hos 1. og/eller 2. grads slektninger (Blair et al., 2020):

1. Minst to med kreft i magesekken uansett alder, minst én med kreft av diffus type
2. Minst en med diffus type kreft i magesekken uavhengig av alder og minst en med lobulær brystkreft ved alder < 70 år, hos forskjellige familiemedlemmer. 
3. Minst to med lobulær brystkreft ved alder <50 år

For pasienter med kreftsykdommen og CDH1 genfeil anbefales familien utredning ved genetisk avdeling. Friske slektninger som får påvist CDH1 genfeil bør vurderes for profylaktisk gastrektomi fra 20 års alder, unntaksvis ved alder >70 år (individuell vurdering) (Blair et al., 2020). Overvåkning med gastroskopi og biopsier utelukker ikke kreftsykdom, men anbefales årlig om det ikke gjøres gastrektomi eller om CDH1 genfeil ikke påvises. Helicobacter pylori bør eradikeres (Blair et al., 2020). Kvinner anbefales årlig mammografi og MR av brystene. Risikoreduserende mastektomi kan være aktuelt (Helsedirektoratet, 2023). 

Gastrisk adenokarsinom og proksimal polypose i magesekken (GAPPS) er en sjelden form for arvelig kreft som skyldes genfeil i promotor 1B adenomatøs polyposis coli (APC) genet. Arvegangen er autosomal dominant med ufullstendig penetrans. Typisk foreligger > 100 små polypper i fundus/corpusdelen, men ikke i antrum (Carneiro, 2022; Mala et al., 2020). Kreft utvikles ofte i ung alder. 

Det er ingen konsensus knyttet til behandling, men profylaktisk gastrektomi er aktuelt. Oppfølging med CT og gastroskopier/biopsier, må balanseres mot risiko for utvikling av kreft og behov for gastrektomi. Ved endoskopisk oppfølging har kreftutvikling vært oversett med risiko for metastaserende sykdom.

Arvelig intestinal kreft i magesekken. Genetisk årsak er ikke fullt kartlagt og er trolig polygen. 

Kriterier (lav insidens land) inkluderer (Carneiro, 2022): 

1. Minst to 1. eller 2. grads slektninger med intestinal type kreft i magesekken, én <50 år. 
2. Minst tre 1. eller 2. grads slektninger med intestinal type kreft i magesekken, uavhengig av alder.

Det er ingen internasjonal konsensus angående oppfølging eller behandling, men regelmessige gastroskopier bør vurderes. 

Øsofagus

1. T1a tumor bør og T1b tumor kan vurderes for endoskopisk reseksjon 
2. Kriterier for høy- og lavrisiko T1 tumores bør være førende for behandling og oppfølging etter endoskopisk reseksjon (se tabell i kapitel 6.2)

Ventrikkel 

1. Ved høyt differensierte karsinomer og fravær av ulcerasjoner bør tumor, uavhengig av størrelse, vurderes for endoskopisk reseksjon
2. Kurativ endoskopisk reseksjon kan vurderes ved dybdevekst <500 µm i submukosa og fravær av lymfovaskulær infiltrasjon

Øsofagus

Adenokarsinom

Høygradig dysplasi og kreft som affiserer mukosa (T1a) og det øverste laget av submukosa <500 µm i øsofagus klassifiseres som kreft i tidlig stadium. Ikke synlige lesjoner er sjelden, og utgjør færre enn 20% av pasientene med høygradig dysplasi. Fravær av synlige lesjoner hos en pasient med HGD, kan være en oversett lesjon, eller over-staging av histologien. 

Diagnostisk EMR kan være nødvendig for å få en sikker histologi, reseksjonen kan også vise seg å være terapeutisk. Ved bekreftet høygradig dysplasi og/eller adenokarsinom, T1a, bør pasienten vurderes for endoskopisk behandling. Dette innebærer i øsofagus, reseksjon av lokaliserte forandringer (EMR, ESD) kombinert med ablasjon av resterende BØ. Ved BØ kan EMR utføres ved lesjoner ≤ 20mm med liten sannsynlighet for vekst i submukosa (Paris type 0-IIa, 0-IIb) og ved store eller multifokale benigne (dysplastiske) lesjoner. Ved større lesjoner og ved mistanke om submukosal vekst anbefales ESD. Ved T1b cancer og ved T1a med høy risiko for lymfeknutemetastaser, anbefales CT, PET-CT og EUS for deteksjon av metastaser (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

Behandlingen besluttes i MDT-møte og sammen med pasienten. 
Ut fra kriteriene listet nedenfor skal T1 svulster vurderes på MDT-møtet med tanke på risiko for lymfeknutemetastasering:

• Dybdevekst
• Avstand til reseksjonsrand
• Lymfovaskulær infiltrasjon (viktig)
• Dysplasigrad/differensiering (viktig)
• Perinevral infiltrasjon
• Histologi (viktig)
• Ulcerasjon ±

En lavrisiko submukosal tumor (T1b) har begrenset dybde ≤500 µm, ingen lymfovaskulær infiltrasjon og er høyt/middels differensiert (Pimentel-Nunes et al., 2022). Her er sannsynligheten for lymfeknutemetastaser 1-2% (Pimentel-Nunes et al., 2022). De kan dermed etter komplett staging (CT/PET og EUS) vurderes for endoskopisk reseksjon og oppfølging med gastroskopi, EUS, CT, PET-CT universitetssykehus (Pimentel-Nunes et al., 2022).                                                                           
Høyrisiko pasienter for lymfeknutemetastaser inkluderer dyp submukosal tumor (dybdevekst >500µm) og/eller ved T1a og lymfovaskulær infiltrasjon og/eller lavt differensiert tumor. Pasientene skal gjennomgå komplett staging (CT/PET og EUS) og vurderes for tilleggsbehandling (kirurgi, kjemoterapi, strålebehandling) på individuelt grunnlag i MDT (Pimentel-Nunes et al., 2022).

Etter at all synlig tumor er resesert, skal tilgrensende Barretts slimhinne eradikeres, primært med RFA (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

For å bekrefte komplett endoskopisk reseksjon/ablasjon foretas gastroskopi etter 3 måneder. Det anbefales da biopsier av alle synlige lesjoner og kvadrantbiopsier like distalt for det nye plateepitelet (Pimentel-Nunes et al., 2022). Etter vellykket behandling av LGD, oppfølging etter 1, 3 og 5 år. Etter vellykket behandling av HGD og T1 (adenokarsinom) hver 3. måned i ett år, deretter årlig til og med 5 år, så etter 7 og 10 år. Oppfølging av pasienter med T1a og høy risiko for lymfeknutemetastaser og T1b må individualiseres etter diskusjon på MDT. Den første kontrollen bør være ved senteret som utførte behandlingen. Under og etter endoskopisk behandling anbefales PPI svarende til Omeprazol 40 mg to ganger daglig. Dosen kan justeres under oppfølging. 

Plateepitelakarsinom

Ved plateepitelkarsinom kan tumores som ved virtuell kromoendoskopi vurderes til å ikke vokse dypere enn det midtre laget av mukosa (T1aM2) fjernes ved ESD (Pimentel-Nunes et al., 2022). Ved mistanke om M3-vekst eventuelt T1bSM1 bør pasienten utredes med EUS og PET-CT. Lesjonen kan fjernes hvis det ikke foreligger lymfeknutemetastaser og ikke-sirkumferent vekst (Pimentel-Nunes et al., 2022). Ved sirkumferent vekst, dypere vekst og ved mistanke om lymfeknutemetastaser skal pasienten vurderes for kirurgi (Pimentel-Nunes et al., 2022). Pasienter som har gjennomgått ESD for et plateepitelkarsinom skal kontrolleres med gastroskopi som ved adenokarsinom, se ovenfor. PET-CT og EUS bør vurderes ved kontrollene etter T1aM3 og T1bSM1 (Pimentel-Nunes et al., 2022).

Ventrikkel

Adenokarsinom

Endoskopisk reseksjon (ER) i kurativ hensikt kan vurderes ved karsinomer som endoskopisk og med virtuell kromoendoskopi vurderes til ikke å vokse dypere enn ≤ 500 µm i submukosa, uten lymfovaskulær infiltrasjon (Pimentel-Nunes et al., 2022). Ved høyt differensierte karsinomer og fravær av ulcus er det ingen øvre begrensning i størrelse, om ulcus må lesjonen være < 3 cm. Lavt differensierte karsinomer kan fjernes endoskopisk hvis de er < 2 cm og det er fravær av ulcus og lymfovaskulær infiltrasjon (Pimentel-Nunes et al., 2022). Hos overnevnte pasienter er sannsynligheten for lymfeknutemetastaser liten (0-3%) og 5-års overlevelse er som ved gastrektomi på > 90%, men med signifikant lavere morbiditet (Hauge et al., 2023; Pimentel-Nunes et al., 2022). Pasienter som ikke oppfyller de endoskopiske kriterier nevnt over må vurderes for gastrektomi (Pimentel-Nunes et al., 2022). Kreftkirurgi – kompetanse og kvalitet

Fordelen ved ESD kontra endoskopisk mukosal reseksjon (EMR) er at det i større grad oppnås en-bloc reseksjoner med mikroskopisk frie reseksjonsrender (R0) og at det forekommer færre lokale residiv. Ulempene er at det er en teknisk mer krevende prosedyre, tar lengre tid og har høyere forekomst av komplikasjoner, spesielt perforasjoner, i <3% av prosedyrene. Blødninger forekommer hos 5-10% av pasientene. De fleste komplikasjonene kan håndteres endoskopisk eller konservativt. 

EMR kan være aktuelt ved små lesjoner (<1 cm) hvor det er liten mistanke om infiltrasjon submukøst og hvor tumor ikke innehar andre risikofaktorer for lymfeknutemetastaser (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

Etter R0-reseksjon anbefales pasienten kontrollert med regelmessig gastroskopi-kontroller, etter 3, 6 og 12 måneder, så årlig i 5 år (Pimentel-Nunes et al., 2022). Pasienten bør testes med tanke på tilstedeværelse av H. pylori. Påvises bakterien skal eradikasjon tilstrebes, da dette vil redusere sannsynligheten for metakrone lesjoner (Pimentel-Nunes et al., 2022). Det anbefales ikke rutinemessige bildediagnostikk ved kontrollene (Pimentel-Nunes et al., 2022). 

Skulle histologisk vurdering av resektatet vise at tumor er mer avansert enn hva inklusjonskriteriene for reseksjon tilsier, bør pasienten vurderes med tanke på kirurgi og skal da opereres med en formell onkologisk ventrikkelreseksjon. 
Grunnet den lave forekomsten av ventrikkelcancer i tidlig stadium, vanskelig diagnostikk, teknisk krevende behandling, samt kontinuerlig avveining opp mot kirurgi, bør behandlingen foregå ved universitetssykehus. 

Utredning, valg av behandling og behandlingsprinsipper

Pasienter med ny diagnostisert kreft eller mistanke om kreft i spiserør og magesekk skal vurderes i tverrfaglig møte på universitetssykehus i pakkeforløp. Den tverrfaglige utredningen skal som et minimum inkludere CT av thorax, abdomen og bekken og øvre endoskopi med biopsi. CT collum, PET, EUS og diagnostisk laparoskopi er aktuelt på utvalgte pasienter. Ved tverrfaglig møte må det tas stilling til følgende:

• Pasientens symptomer.
• Alder, komorbiditet og funksjonsnivå. 
• Kreftsykdommens histopatologiske karakteristika inkludert relevante tumormarkører
• Kreftsykdommens omfang i henhold til TNM klassifikasjonen, samt tumors størrelse og makroskopiske karakterista.
• Etablering av behandlingsløp sammen med pasientens ønsker og forventninger til behandling.

Behandling med kurativ intensjon

Som hovedregel behandles kreftsvulster i spiserør og magesekk med organreseksjon og perioperativ onkologisk behandling. Organreseksjonen er øsofagusreseksjon, total-, subtotal gastrektomi eller ventrikkel reseksjon avhengig av lokalisasjon. Perioperativ onkologisk behandling består av enten neoadjuvant radiokjemoterapi eller neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi, dette avhenger av svulstens type og lokalisasjon. For utvalgte pasienter er adjuvant immunterapi aktuelt. Det er noen unntak fra ovennevnte: 

• Ved dysplasi og utvalgte kreftsvulster begrenset til mucosa og submucosa er behandlingen endoskopisk reseksjon. Organreseksjon eller adjuvant radiokjemoterapi skal vurderes via tverrfaglig møte basert på histopatologisk vurdering av det endoskopiske resektatet, etter endoskopisk reseksjon for plate- og adenokarsinom 
• Ved kreftsvulster begrenset til mucosa eller submucosa kan kirurgi uten perioperativ radiokjemoterapi være aktuelt.
• Ved plateepitelcarcinom i spiserør eller GØO kan definitiv radiokjemoterapi være aktuelt. Unntaksvis kan dette også vurderes på adenokarsinom i samme lokalisasjon.

Pasienter med oligometastatisk sykdom, det vil si begrenset antall metastaser i et organsystem eller ikke-regionale lymfeknutemetastaser på en stasjon, skal vurderes i tverrfaglig møte og reseksjon kan være aktuelt etter systemisk behandling. En forutsetning er at det foreligger stabil sykdom samt god respons på systemisk behandling og at all markoskopisk sykdom kan eksideres eller abladeres. 
Det er behov for å styrke evidens for en slik tilnærming og pasientene bør inkluderes i register og/eller studieprotoll.

Behandling med ikke-kurativ intensjon

• Endoskopisk behandling som selvekspanderende stenter
• Onkologisk livsforlengende behandling
• Palliativ kirurgi 

Kreft i spiserøret og den gastroøsofageale overgang

Anbefalinger

1. Operable pasienter med resektable svulster > T1bN0M0 bør tilbyes kirurgi etter vurdering av neoadjuvant kjemoterapi/kjemoradioterapi
2. Operable pasienter med resektable Siewert type I og II svulster bør hovedsakelig behandles med øsofagektomi 
3. Orale reseksjonsmargin bør være minst 5 cm 
4. Ved øsofagektomi bør det gjøres minimum standard 2-felts lymfadenektomi 

Kirurgisk behandling for kreft i spiserøret planlegges nærmest uten unntak i kurativ hensikt. Sykdomsstadium og R0-reseksjon er avgjørende for prognosen. I Norge utføres dette ved et av fire sykehus med regionsansvar. Ved lav risiko spiserørskreft (T1aN0M0) bør det vurderes endoskopisk reseksjon (Noordzij et al., 2019; Pech et al., 2011; Pimentel-Nunes et al., 2022). Ved plateepitelcarcinom (T1aN0M0) bør det vurderes ESD. For pasienter med spiserørskreft T1bN0M0 anbefales operasjon direkte. Ved mer avansert stadium anbefales neoadjuvant onkologisk behandling (Allum et al., 2009; Ronellenfitsch et al., 2013; Samson et al., 2016; Shapiro et al., 2015; van Hagen et al., 2012).

Pasienter med T4b svulster (innvekst i organ som trachea eller aorta) eller fjernmetastaser inkludert spredning til ikke–regionale lymfeknuter opereres vanligvis ikke (sistenevnte bør vurderes som oligometastatisk sykdom, se over).

Pasienter med alvorlig komorbiditet, især alvorlig hjerte/lungesykdom, eller sterkt nedsatt funksjon og/eller samarbeidsevne, er vanligvis ikke kandidater for øsofagusreseksjon. Disse kan vurderes for definitiv radiokjemoterapi. Vurdering av lungefunksjon er sentral i vurderingen av operabilitet.

Inndeling av kreft i overgangen spiserør og magesekk

Svulstene i spiserøret kan deles inn i tre kategorier iht lokaliasjon; cervicale svulster, torakale svulster og svulster i den gastroøsofageale overgangen. Siewerts klassifikasjon av svulster i gastroøsofageal overgangen benyttes av mange for planlegging av kirurgisk behandling. Klassifikasjonen baserer seg på tumorsentrums (episenter) lokalisasjon i forhold til gastroøsofageal overgangen.

Type I: Sentrum av tumor lokalisert en til fem cm proksimalt for overgangen
Type II: Sentrum av tumor lokalisert fra en cm proksimalt til to cm distalt for selve overgangen.
Type III: Sentrum av tumor lokalisert to til fem cm distalt for overgangen 

Svulster i gastroøsofageal overgangen er nesten uten unntak adenokarsinomer. Type III behandles vanligvis med total gastrektomi og øsofagojejunostomi, og type I med reseksjon av spiserør og vanligvis øsofagogastrostomi. 

Type II svulster behandles primært med øsofagusreseksjon (Kamarajah et al., 2021), men utvidet total gastrektomi kan vurderes.  

Operasjonsmetode for kreft i spiserøret

Kreft i torakale del av spiserøret inkludert Siewert I-II ved gastroøsofageal overgangen

Spiserøret fjernes med tilgang via brysthule og bukhulen. I mediastinum utføres disseksjon av øsofagus inkludert regionale lymfeknuter, vanligvis med høyresidig torakotomi eller skopi. Alternativt kan disse pasientene opereres via mellomgulvet (transhiatalt) og jugulum uten torakotomi. Transhiatal øsofagektomi er midlertid assosiert med mindre ekstensiv lymfadenektomi og er dermed først og fremst et alternativ hos pasienter som er lite egnet for transtorakal tilgang grunnet komorbiditet. Hybrid eller total minimal invasiv tilgang (thorakoskopi og/eller laparoskopi, eventuelt robotassistert) anbefales ved øsofagektomi. Hos enkelte pasienter kan det være nødvendig å benytte åpen tilgang. Venstresidig torakolaparotomi er en tilgang som kan vurderes hos pasienter med store svulster i gastroøsofageal overgangen, hvor det er usikker utbredelse til spiserøret og magesekken. Tilgangen gir god oversikt til buken og opp til midtre mediastinum, noe som gjør det mulig å utføre utvidet gastrektomi eller øsofagektomi med intratorakal anastomose.  Pasienten ligger i høyre sideleie med svakt posterior tilt, og trenger ikke leies om underveis i operasjonen (Singh et al., 2023). 

Ved torakotomi benyttes ofte dobbellumen intubasjonstube med avstengt høyre lunge, ved torakoskopi benyttes ofte singellumen tube med reduserte tidalvolum. Ved disseksjon i mediastinum bør ductus thoracicus identifiserers og forsørges for å redusere risiko for chyluslekkasje. For postoperativ ernæring kan det anlegges et jejunalt ernæringskateter som del av prosedyren. 

Ved adenokarcinom, og spesielt plateepitelkarcinom, er det betydelig risiko for sub-mukosal tumorutbredelse. Gode reseksjonsmarginer bør derfor tilstrebes. Orale reseksjonsrand bør være minst 5 cm (Barbour et al., 2007; Niclauss et al., 2019). Reseksjonsmargin for adenokarsinomer mindre enn 3 cm, målt in vivo, er angitt å ha negativ prognostisk betydning. 

Som rekonstruksjon etter øsofagektomi benyttes oftest magesekken som anasto-moseres til spiserøret, enten i thorax eller på halsen. Alternativt kan man bruke kolon eller tynntarm. 

Kreft i cervicale del av spiserøret

I Norge behandles svulster i cervikale øsofagus vanligvis med definitiv radiokjemoterapi. Ved noen internasjonale sentra benyttes fritt transplantat av tynntarm for rekonstruksjonen. Laryngektomi og permanent trakeostomi kan være nødvendig. Dette bør gjøres i samarbeid med ØNH-lege.

Lymfadenektomi ved øsofagusreseksjon

Det anbefales primært standard 2-felts lymfadenektomi (buk og nedre/midtre mediastinum, dvs. tom. carinanivå) (Cai et al., 2014; Guimbaud et al., 2014). Hos utvalgte pasienter er utvidet 2-felts lymfadenektomi aktuelt dvs. inkludert øvre mediastinum, og da særlig eksisjon av lymfeknuter paratrachealt og langs høyre nervus recurrens. 

Pasienter med gastroøsofageale svulster hvor utbredelsen i spiserøret er lengre enn 4 cm kan også får utført utvidet 2-felts lymfeadenektomi (Kurokawa et al., 2021). 3-felts lymfadenektomi (buk, mediastinum og hals) er aktuelt på særskilt selekterte pasienter, men dette er assosiert med betydelig komplikasjonsrisiko.

Kreft i magesekk

Anbefalinger

1. Operable pasienter med resektable svulster > T1bN0M0 bør tilbyes kirurgi etter vurdering av neoadjuvant kjemoterapi 
2. Svulster med episenter 2 cm distalt for gastroøsofageal overgangen (Siewert type III) bør behandles som magesekkreft med total gastrektomi 
3. Pasienter med risiko for eller mistanke om karsinomatose bør vurderes for diagnostisk laparoskopi før start av kurativt behandlingsløp
4. Proksimale reseksjonsmargin bør være 5 cm. Ved T4 svulster bør det være 6 cm 
5. Ved øsofagus nære svulster hvor det gjøres total gastrektomi bør det utføres frysesnitt 
6. Det bør gjøres modifisert D2 lymfadenektomi 

Kirurgisk reseksjon av kreft i magesekken utføres med få unntak i kurativ hensikt. Operasjonen utføres ved åpen kirurgi eller laparoskopi (eventuelt robotassistert). Laparoskopisk tilgang bør etterstrebes, men åpen tilgang er aktuelt blant annet ved multivisceral reseksjon, utvidet reseksjon av distale øsofagus eller affeksjon av bulbus duodeni. Behandlingen er sentralisert til regionale universitetssykehus. Se eget avsnitt for behandling av tidlig cancer uten organreseksjon (Ajani et al., 2022).

Operasjonsmetode for kreft i magesekk

Pasienter med risiko for karsinomatose bør vurderes for diagnostisk laparoskopi før start av kurativt behandlingsløp. Risiko for karsinomatose øker ved svulster større enn 8 cm, linitis plastica, bulkete eller grensestore para-aortale lymfeknuter påvist ved CT, eller ved T4 og utvalgte T3 svulster. Diagnostisk laparoskopi anbefales også ved usikkerhet om karsinomatose.  Prosedyren bør gjøres ved regionale senter som har behandlingsansvar.  Ved laparoskopien kan bursa omentalis åpnes og ventrikkelens bakside inspiseres hvis tumor sitter på ventrikkelens bakre vegg (Benitez Majano et al., 2019; Schena et al., 2023). Det bør utføres lavage for cytologi. Ved ascites bør det taes prøve av dette, før lavage. Ved positiv cytologi bør pasienten diskuteres på ny MDT. 

Neoadjuvant onkologisk behandling anbefales til de fleste pasientene (se eget avsnitt), med kirurgi 4-6 uker etter avsluttet behandling. Pasienter med komorbiditet eller høy alder går oftest direkte til kirurgi. Kirurgi direkte kan også vurderes ved mikrosatelitt instabile svulster. 

For svulster i proksimale del av magesekken (Siewert type III) gjøres total gastrektomi og øsofagojejunostomi (Ajani et al., 2022). Det samme kan være aktuelt ved Siewert type II selv om disse svulstene primært behandles med øsofagusreseksjon (Songun et al., 2010). Ved utvidet gastrektomi bør lymfeknute stasjonene 110, 111 og 112 taes med. Det bør utføres frysesnitt av reseksjonsrand mot spiserøret, ettersom mer enn 10 % av opererte pasienter kan ha ufri reseksjonskant ved kun makroskopisk vurdering av reseksjonskant (Hallissey et al., 1993).  

Ved kreft i corpus eller antrum utføres ved intestinal svulsttype subtotal gastrektomi eller ventrikkel reseksjon gitt at man får tilfredsstillende frie render. Ved diffus type gjøres total gastrektomi eller man sikrer fri reseksjonskant med frysesnitt. Proksimal reseksjonsmargin på 5 cm fra tumors palpable avgrensning anses tilstrekkelig for intestinal og diffus tumortype (Lordick et al., 2022b). Svulster som har penetrert serosa (T4a) kan kreve større reseksjonsmargin, og en margin på 6 cm fra tumors proksimale avgrensning for begge typer er anbefalt i disse tilfellene (Bozzetti et al., 1982). 

Ved innvekst i naboorganer vurderes reseksjon enbloc når operasjonen kan utføres kurativt. Splenektomi utføres ikke rutinemessig, men vurderes ved proksimal tumor og lokalisasjon mot magesekkens major side, eller ved mistanke om metastatiske lymfeknuter i milthilus eller tumorinnvekst i milten. Det er ingen evidens for at omentektomi eller bursektomi gir overlevelsesgevinst (Kurokawa et al., 2018). Japanske retningslinjer anbefaler at man deler det gastrokoliske ligament minimum tre cm fra gastroepiploika karene, for å få med lymfeknutene svarende til stasjon 4 (Japanese Gastric Cancer Association, 2023). 

I Europa og Vesten har det vært praksis ikke å ta med miltnære lymfeknuter (stasjon 10) ved lymfeknutedisseksjonen, med mindre det er indikasjon for splenektomi på grunn av innvekst av tumor. Det anbefales derfor at pasienter som får utført kurativ operasjon for kreft i magesekken opereres med D2 lymfeknutedisseksjon (minus stasjon 10) uten rutinemessig fjerning av milt eller distal pankreasreseksjon (Songun et al., 2010).

Antall lymfeknuter som undersøkes er av betydning for pålitelig stadie inndeling. Det er en assosiasjon mellom antall undersøkte lymfeknuter og langtidsoverlevelse. Det bør derfor undersøkes minst 16 lymfeknuter i preparatet (Coburn et al., 2018).

Total gastrektomi

Det anbefales modifisert D2 lymfadenektomi (inkluderer stasjon 1-7. 8a, 9, 11p, 11d og 12a. Dersom tumor involverer major siden er det indikasjon for eksisjon av lymfeknute stasjon 10 (milt hilus) med eller uten splenektomi. 

Ved total gastrektomi anbefales Roux-en-Y øsofagojejunostomi rekonstruksjon. Det er ikke vist noen fordeler om alimentære løp legges antekolisk eller retroskolisk. Enteroenterostomien bør legges 60 cm distalt for øsofagojejunostomien for å unngå refluks plager.

Ventrikkel reseksjon / subtotal gastrektomi

Ventrikkel reseksjon eller subtotal gastrektomi er aktuelt ved svulster i distale ventrikkel. Det bør være minimum 5 cm fri proksimal margin (Lordick et al., 2022b). Ved T4a anbefales det 6 cm (Bozzetti et al., 1982). Det kan være aktuelt med frysesnittvurdering av proksimale reseksjonsrand. Ved ventrikkel reseksjon/ subtotal gastrektomi deles ventrikkel i proksimale corpus ventrikuli og det rekonstrueres med en Roux-en-Y gastrojejunostomi. Følgende lymfeknutestasjoner eksideres: 1, 3, 4sb, 4sd, 5, 6, 7, 8, 9, 11p og 12a. Eksisjon av lymfeknutestasjon 10 vurderes når kreftsvulsten sitter i proksimale ventrikkel, på majorsiden, og subtotal gastrektomi er da ikke aktuelt. Figuren nedenfor illustrerer de aktuelle lymfeknutestasjoner.

Ved øyeblikkelig reoperasjoner hos pasienter som har fått utført øsofagektomi eller gastrektomi, hvor årsaken kan relateres til primær operasjonen bør behandlingsansvarlig regionssykehus kontaktes før operasjonen.

Kirurgi ved palliative inngrep

I utvalgte tilfeller med residiverende transfusjonstrengende blødninger kan ventrikkel reseksjon eller gastrektomi vurderes. Ved obstruksjon hvor forholdene ikke ligger til rette for stent behandling kan gastroenterostomi enten anlagt endoskopisk eller laparoskopisk vurderes. Ved laparoskopi kan det gjøres «devine» gastroenterostomi med Roux-en-Y rekonstruksjon (Kumagai et al., 2016).

Neoadjuvant/adjuvant behandling (spiserørskreft)

Anbefalinger (SPISERØRSKREFT)

• T1 N0: kirurgi direkte
• For lokalavansert sykdom (cT2–4 eller cN1–3 M0) (plateepitelkarsinom) anbefales neoadjuvant kjemoradioterapi med 1,8Gy x 23 konkomitant med ukentlig karboplatin (AUC2)/paklitaksel.
• For adenokarsinom anbefales perioperativ kjemoterapi med FLOT+ durvalumab fremfor neoadjuvant kjemoradioterapi 
• Pasienter operert for kreft i spiserør eller gastroøsofageal overgang, etter neoadjuvant kjemoradioterapi og som ikke har oppnådd pCR i resektatet, bør tilbys adjuvant behandling i inntil 1 år med PD-1 hemmeren nivolumab.
• For plateepitelkarsinomer er definitiv kjemoradioterapi med påfølgende tett oppfølging mtp. salvage-kirurgi et alternativ. 

Pleteepitelkarsinom (PEK) vs. Adenokarsinom (AK)

Det er to hovedtyper spiserørskreft, plateepitelkarsinom (PEK) og adenokarsinom (AK). Historisk har disse blitt behandlet likt, og kliniske studier skilte tidligere ikke mellom dem. Dog er det økende kunnskap om at disse skiller seg både når det gjelder patogenese, epidemio-logi, tumorbiologi og prognose.

Forskningsnettverket «The Cancer Genome Atlas» har utført omfattende molekylære analyser på 164 spiserørssvulster, 359 magesekk AK og 36 overgangs AK. De viste at PEK i spiserør lignet mer på PEK i andre organ enn de lignet på AK i spiserør. AK i spiserør hadde en liknende fenotype som den kromosomalt instabile varianten av magesekk-kreft (2017a). Det er enighet om at gastroøsofageal (GØ) kreft ikke lenger kan ses på som en enkelt sykdom.

Det har skjedd en stor utvikling i behandling av spiserørskreft de siste to tiårene både når det gjelder kirurgiske teknikker og onkologisk behandling. Med unntak av de tidligste stadier vil behandlingen som oftest være multimodal.

Tidlig stadium (cT1 cN0 M0) (spiserørskreft)

Ved begrenset sykdom er kirurgi alene å foretrekke (se kirurgikapittel over). Nytten av neo-adjuvant onkologisk behandling ved begrenset sykdom er usikker, siden antallet av pasienter som har blitt inkludert i prospektive randomiserte studier er lavt. En fase III-studie fra 2014 for spiserørskreft stadium I-II viste ingen 3 års overlevelsesforskjell mellom direkte kirurgi og neoadjuvant CRT + kirurgi, men høyere mortalitet ved neoadjuvant behandling (Mariette et al., 2014).

For de pasientene som ikke ønsker kirurgi eller er medisinsk inoperable, kan definitiv kjemoradioterapi vurderes (se under). For selekterte pasienter med T1 tumor kan endoskopisk reseksjon være aktuell behandling. 

Rollen til adjuvant kjemoradioterapi etter endoskopisk reseksjon i tidlig stadium av spiserørskreft er et tema for pågående studier og diskusjon i medisinske miljøer (Goense et al., 2018).

cT2 cN0 M0 (spiserørskreft)

Verdien av neoadjuvant behandling ved cT2N0M0 er usikker. Retrospektive studier har vist divergerende resultater, og mange studier har inkludert få pasienter med cT2N0. (Mariette et al., 2014).Flere studier har ikke vist at neoadjuvant behandling har bedret overlevelsen sammenlignet med kun kirurgi (Dolan et al., 2016; Mariette et al., 2014; Markar et al., 2016; Mota et al., 2018; Speicher et al., 2014), og i en av studiene (Mariette et al., 2014) påviste man signifikant økt postoperativ mortalitet i kombinasjonsarmen. Preoperativ presisjon mht. klinisk stadium er beheftet med usikkerhet både når det gjelder cT-stadium, men særlig cN-stadium (Dolan et al., 2016; Mariette et al., 2014; Markar et al., 2016). I en retrospektiv gjennomgang av et større materiale fra amerikanske National Cancer Data Base fant man at det var bedre median totaloverlevelse hos pasienter som fikk neoadjuvant behandling, uavhengig av senere patologisk stadium (Samson et al., 2016). Sett i lys av resultatene fra CROSS-studien (Shapiro et al., 2015) og usikkerheten ved klinisk staging, med høy grad av understaging, anbefales neoadjuvant behandling til pasienter med cT2N0M0 spiserørskreft (Kohn et al., 2026).

Lokalavansert sykdom (cT2–4 eller cN1–3 M0) (spiserør)

Flere studier og metaanalyser har vist at neoadjuvant behandling med enten kjemoterapi eller kjemoradioterapi øker R0 reseksjonsraten og bedrer overlevelsen (Allum et al., 2009; Benitez Majano et al., 2019; Kidane et al., 2015; Kranzfelder et al., 2011; Pasquali et al., 2017; Ronellenfitsch et al., 2013; Shapiro et al., 2015; Sjoquist et al., 2011; Xu et al., 2012; Xu et al., 2020). Det finnes ikke nyere dokumentasjon for overlevelsesgevinst etter neoadjuvant radioterapi (uten cytostatika) og kirurgi sammenlignet med kirurgi alene (Malthaner et al., 2006; Sjoquist et al., 2011).

I en fase II studie (Klevebro et al., 2016) er det funnet høy forekomst av histologisk komplette remisjoner både etter neoadjuvant kjemoterapi (9 %) og etter kjemoradioterapi (28 %). Tidligere studier har vist at pasienter med komplett remisjon har bedre overlevelse (2002; Stockeld et al., 2001). Neoadjuvant onkologisk behandling er i dag ansett som standardbehandling ved resektabel, lokalavansert spiserørskreft.

PEK i spiserør

Metaanalyser og en fase III studie viser at pasienter med lokalavansert sykdom har nytte av preoperativ kjemoterapi, og sannsynligvis enda større nytte av preoperativ kjemoradioterapi, sammenlignet med kirurgi alene (Kranzfelder et al., 2011; Sjoquist et al., 2011). 

Den nederlandske CROSS studien randomiserte 368 pasienter med resektabel, lokalavansert kreft i spiserør eller gastroøsofageal overgang (GØO) (cT1N1M0 eller cT2–3N0–1M0 etter TNM 6) til enten neoadjuvant kjemoradioterapi og kirurgi eller til kirurgi alene (van Hagen et al., 2012). 75 % av pasientene hadde AK og 23 % hadde PEK. 5-års overlevelse var signifikant lengre i kombinasjonsarmen sammenlignet med kirurgi alene (47 % vs. 34 %) (Benitez Majano et al., 2019). Median overlevelse var doblet i kombinasjonsarmen vs. kirurgi alene (49 vs. 24 mnd.). Man fant en patologisk komplett respons (pCR) hos 29 % i kombinasjonsarmen (23 % for AK og 49 % for PEK). Subgruppeanalyser viste størst gevinst av den neoadjuvante kjemoradioterapien for pasienter med PEK i spiserøret, og en noe mindre, men likevel signifikant overlevelsesgevinst for pasienter med AK.

I en oppdatert analyse av CROSS studien har det kommet 8 års overlevelsesdata (Shapiro et al., 2015). Denne viste at overlevelsesgevinsten med neoadjuvant CRT holder seg over tid. Median overlevelse for PEK var på 81,6 mnd. vs. 21,1 mnd. (Hazard Ratio (HR) 0,48) og for AK på 43,2 mnd. vs. 27,1 mnd. (HR 0,73) til fordel for kombinasjonsarmen.

Den japanske fase III-studien JCOG1109/NExT randomiserte 601 pasienter med resektabel lokalavansert PEK i torakal øsofagus til preoperativ CF, DCF eller CF + strålebehandling, etterfulgt av kirurgi. DCF ga bedre 3-års totaloverlevelse enn CF alene og støtter DCF som mulig alternativ hos selekterte behandlingsføre pasienter (Kato et al., 2024).

To prospektivt, randomisert kontrollerte studier som sammenlignet definitiv kjemoradioterapi vs. en trimodal behandlingsstrategi med neoadjuvant kjemoradioterapi etterfulgt av kirurgi viste ingen forskjell i overlevelse, men man fant bedre lokal kontroll og mindre behov for palliative prosedyrer når kirurgi var del av den multimodale behandling (Bedenne et al., 2007; Stahl et al., 2005). Dermed kan definitiv kjemoradioterapi etterfulgt av tett oppfølging og vurdering for kurativ kirurgi ved behov være et alternativ ved PEK i spiserør, men en slik strategi bør fortrinnsvis være i regi av en studie. Den pågående NEEDS- studien randomiserer pasienter med operabel PEK i spiserør eller GØO til enten neoadjuvant kjemoradioterapi + kirurgi eller definitiv kjemoradioterapi etterfulgt av tett oppfølging + senere kurativ kirurgi ved tilbakefall (Nilsson et al., 2022). 

Under ESMO-kongressen 2023 ble SANO-studien presentert, som viste at aktiv overvåkning etter neoadjuvant behandling for pasienter som oppnådde klinisk fullstendig respons var like effektiv som kirurgi når det gjelder overlevelse etter to år. Pasienter under aktiv overvåkning hadde bedre livskvalitet etter 6 og 9 måneder enn de som gjennomgikk kirurgi (van der Wilk et al., 2023). 

AK i spiserør

På bakgrunn av metaanalyser og større prospektivt, randomisert kontrollerte studier, kan både perioperativ kjemoterapi som det gis ved kreft i magesekk (se nedenfor) og neoadjuvant kjemoradioterapi beskrevet over anses som standardbehandling ved lokalavansert AK i spiserør inklusive GØO (Allum et al., 2009; Ronellenfitsch et al., 2013; Sjoquist et al., 2011).

MAGIC-studien viste bedret 5-års overlevelse med perioperativ kjemoterapi med ECF kurer vs. kirurgi alene (23 % til 36 %) for resektabel AK i magesekk, spiserør og cardia (Cunningham et al., 2006).

FLOT4-AIO-studien, hvor man ga 4 neoadjuvant FLOT kurer og 4 kurer etter kirurgi, erstattet perioperativ ECF/ECX for forbedret overlevelse hos pasienter med AK i GØO(Al-Batran et al., 2019; Al-Batran et al., 2017a) (se paragraf 6.6.3).

For behandling av adenokarsinom (AK) i spiserør og gastroøsofageal overgang (GØO), er både neoadjuvant kjemoradioterapi («CROSS»-regimet) og perioperativ kjemoterapi (MAGIC eller FLOT) benyttet.  NeoAEGIS-studien, som sammenlignet disse behandlingene, viste ingen signifikant forskjell i 3-års overlevelse (Reynolds et al., 2023). ESOPEC, en fase III-studie med 438 pasienter, viste at perioperativ FLOT ga signifikant bedre totaloverlevelse (HR 0,70) og progresjonsfri overlevelse (HR 0,66) enn CROSS-basert kjemoradioterapi ved resektabelt adenokarsinom i spiserør og gastroøsofageal overgang, uten økt toksisitet eller postoperative komplikasjoner (Hoeppner et al., 2025). I NEORES 1-studien med 181 pasienter så man ingen forskjell i 3-års og 5-års overlevelse mellom de som fikk neoadjuvant kjemoterapi og de som fikk neoadjuvant radiokjemoterapi, til tross for bedre patologisk respons med sistnevnte (Klevebro et al., 2016; von Döbeln et al., 2019). To andre små randomiserte studier ga også lignende resultater (Burmeister et al., 2011; Stahl et al., 2009). Alle studier inkluderte hovedsakelig pasienter med AK i spiserør/GØO. CRITICS-studien fant ingen fordeler med adjuvant kjemoradioterapi sammenlignet med perioperativ kjemoterapi for GØO og magesekk-kreft (se § 6.6.3) (Cats et al., 2018). 

TOPGEAR-studien sammenlignet preoperativ kjemoradioterapi pluss perioperativ kjemoterapi med perioperativ kjemoterapi alene for AK i magesekk eller GØO (Leong et al., 2017). Man fant ingen gevinst i overlevelse eller progresjonsfri overlevelse til tross for høyere patologisk respons i kjemoradioterapi-armen (Leong et al., 2015). Strålebehandling har således ingen klar plass i neoadjuvant/perioperativ behandling ved adenokarsinom i magesekk eller GØO.  

Bruk av PD-1 / PD-L1 hemmer sammen med perioperativ kjemoterapi ved AK i magesekk eller GØO er blitt undersøkt i KEYNOTE-585 og MATTERHORN studiene. I KN-585 ble pasienter med magesekk-kreft randomisert til enten perioperativ kjemoterapi alene, eller kombinert med pembrolizumab. Flesteparten (n=804) av deltakerne fikk cisplatin-basert kjemoterapi, men studien inkluderte også en mindre kohort med FLOT perioperativt (n=203), der halvparten av disse fikk kombinasjonsbehandling med pembrolizumab. Studien var negativ og kunne ikke påvise signifikant bedret hendelses-fri overlevelse (Shitara et al., 2024). I MATTERHORN studien ble pasienter (n=948) med AK i magesekk eller GØO randomisert til enten perioperativ kjemoterapi med FLOT eller FLOT pluss durvalumab. Studien viste signifikant bedret hendelsesfri overlevelse for gruppen som ble randomisert til FLOT pluss durvalumab (HR 0,71) (Janjigian et al., 2025). Resultatene fra ESMO 2025 viste at tillegg av durvalumab ga en signifikant forbedret 3-års overlevelse på 69 % mot 62 % med FLOT alene (Tabernero et al., 2025). Behandlingen er innført av Beslutningsforum fra 27.04.2026 og kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet. Denne studien understreker betydningen av FLOT som kjemoterapi sammenliknet med annen cisplatin-basert kjemoterapi som i KEYNOTE-585 studien, som ikke kunne vise tilsvarende gevinst.

Adjuvant immunterapi (spiserørskreft)

I CheckMate 577 studien, en global, randomisert, fase 3-studie, ble nivolumab (PD-1 hemmer) undersøkt som adjuvant behandling til pasienter med kreft (både PEK og AK) i spiserør eller gastroøsofageal overgang etter neoadjuvant kjemoradioterapi, og som hadde gjenværende tumorvev i resektatet (Kelly et al., 2021). Deltagere ble randomisert 2:1 til enten nivolumab (240 mg hver 2. uke i 16 uker, etterfulgt av nivolumab 480 mg hver 4. uke) eller placebo i totalt et år. Studien var positiv for det primære endepunktet med dobling i median sykdomsfri overlevelse (PFS) på 22,4 måneder vs. 11,0 måneder,. I en subgruppe-analyse fant man at effekten var størst i gruppen med høyt PD-L1 uttrykk CPS ≥5 (Kelly et al., 2021).  Oppdatert overlevelsesdata ble presentert på ASCO 2025 etter >6 års oppfølging (Kelly et al., 2025). Man fant en klinisk meningsfull forlengelse av median overlevelse som var numerisk økt fra 35,3mnd i placebo armen til 51,7mnd i armen med adjuvant nivolumab, dog ikke statistisk signifikant (HR 0,85 p=0,1).

Adjuvant behandling ved R1 reseksjon (spiserørskreft)

For pasienter som er operert med ufrie reseksjonsmarginer, bør indikasjon for adjuvant behandling vurderes i multidisplinært møte (Cats et al., 2018).

Definitiv kjemoradioterapi (spiserørskreft)

Anbefaling

• Definitiv kjemoradioterapi kan tilbys pasienter med lokalisert ikke-resektabel spiserørskreft, medisinsk inoperable pasienter som vurderes å tolerere behandlingen, og pasienter som ikke ønsker operasjon (evidensgrad A).
• Ved svulster i cervikale spiserøret kan man ut ifra en individuell vurdering av pasientens toleranse vurdere strålebehandling til totaldose 60–66 Gy. Ved svulster ellers i spiserøret og gastroøsofageal overgang anbefales det ikke å overstige totaldose på 50,4 Gy (evidensgrad A).

Den amerikanske RTOG 85-01 studien viste at kjemoterapi kombinert med strålebehandling bedret overlevelsen sammenlignet med strålebehandling alene (5 års OS 26 % vs. 0 %) (Cooper et al., 1999). I en oppfølgerstudie (INT 0123) undersøkte man effekten av å øke stråledosen. Man fant ingen bedring i regional kontroll eller overlevelse ved å øke stråledosen fra 50,4 til 64,8 Gy kombinert med samme type kjemoterapi (Minsky et al., 2002). I begge disse studiene hadde >80 % av pasientene PEK. I en randomisert studie, der pasienter med PEK som fikk definitiv kjemoradioterapi med intensitets-modulert radioterapi (IMRT) og kjemoterapi, fant man heller ingen gevinst i lokalt tilbakefall, progresjonsfri overlevelse (PFS) eller total overlevelse (OS) ved å øke stråledose fra 50 Gy til 60 Gy (Xu et al., 2020).

I en retrospektiv studie fra USA fant man at 50 % av pasientene som fikk definitiv kjemoradioterapi til 50,4 Gy utviklet lokoregionalt tilbakefall, hvorav 90 % innenfor GTV. Behandlingssvikt innenfor GTV var assosiert med T3 og T4 sykdom og tumordiameter > 8 cm (Welsh et al., 2012). Flere andre retrospektive studier har også vist at en høy andel av pasientene som har fått definitiv kjemoradioterapi til 50 Gy har terapisvikt og progresjon av kreftsykdom innenfor tidligere gitte strålefelt.

Det er også vist at det foreligger en korrelasjon mellom høyere stråledoser og bedret loko-regional kontroll, men at dose-responskurven flater av i de høyest undersøkte dosenivåene (Ye et al., 2013). I den nederlanske ARTDECO-studien, ble 260 pasienter med inoperabel lokalavansert spiserørskreft (62 % PEK og 38 % AK) randomisert mellom standard stråle-dose 50,4 Gy og høy dose på 61,6 Gy med simultan integrert boost (SIB) mot primærtumor, gitt konkomitant med ukentlig karboplatin /paklitaksel – et «forlenget CROSS-regime» (Hulshof et al., 2021). Det var ingen forskjell i lokal progresjonsfri overlevelse og 3-års total OS. Studien konkluderte med at doseeskalert strålebehandling mot primærtumor ikke gir noen bedret lokal kontroll eller overlevelsesgevinst, kun økt toksisitet. 

I en fransk studie PRODIGE5/ACCORD17 med definitiv kjemoradioterapi randomiserte man mellom 6 kurer FOLFOX hvorav 3 ble gitt konkomitant, mot kjemoradioterapi med Cisplatin/5-FU (uke 1, 5, 8 og 11; benyttet i RTOG og INT studiene). I denne studien hadde 85% av pasientene PEK. Det var ingen signifikant forskjell i PFS (hhv. 9,7 mnd. vs. 9,4 mnd.), median OS (hhv. 20,2 mnd. vs. 17,5 mnd.) eller 3 års overlevelse (19,9 % vs. 26,9 %), og de konkluderte med at FOLFOX kurer kan være et like godt alternativ som Cisplatin/5-FU kurer (Conroy et al., 2014).

Flere sykehus benytter forlengede CROSS regime med 6 ukes kurer karboplatin/paklitaksel og strålebehandling til 50,4 Gy. Det finnes ingen direkte prospektiv sammenlikning av dette kjemoradioterapi-regimet med de andre regimene (2Gy x 25 med CiFU eller FOLFOX), men 3-års overlevelsen i ARTDECO studien på om lag 40 % tyder på at forlenget CROSS kjemoradioterapi kan være et godt alternativ (van Ruler et al., 2017). Dette er også undersøkt i en rekke retrospektive studier (Münch et al., 2018; Owens et al., 2020; Steber et al., 2021; The Cancer Genome Atlas Research Network, 2017; van Ruler et al., 2017). 

Pasienter med AK i spiserøret har også vært inkluderte i studiene over, men ofte i mindretall, slik at nytten for definitiv kjemoradioterapi hos disse, sammenliknet med kjemoterapi alene, er noe mer uklar.
Studier som kombinerer definitiv radiokjemoterapi med PD-1 hemmer pågår og resultater avventes (Shah et al., 2021).

Cervikal spiserørskreft

Cervikal spiserørskreft er en sjelden undergruppe av spiserørskreft, og er nesten utelukkende PEK. For disse pasientene anbefales vanligvis radikal/definitiv kjemoradioterapi. Flere mindre studier viser at strålebehandling til høyere stråledoser enn 50 Gy gir god lokal kontroll. I en retrospektiv tysk studie der 56 pasienter med stadium II-III cervikal spiserørskreft fikk strålebehandling til median dose på 60 Gy (50–70 Gy) konkomitant med cytostatika, var 2 og 5 års overlevelse på henholdsvis 35 % og 29 %, og lokalt eller regionalt tilbakefall ble påvist hos 44 % av pasientene (Gkika et al., 2014). I en studie fra Australia der 34 pasienter med stadium I-III cervikal spiserørskreft fikk strålebehandling til gjennomsnittlig dose på 61,2 Gy (50,4–65 Gy) kombinert med cytostatika var 5 års overlevelse på 55 % (Burmeister et al., 2000). I flere mindre retrospektive studier fra Asia rapporterer man at definitiv kjemoradioterapi til median stråledose over 60 Gy gir 5 års overlevelse som er sammenlignbar med historiske kontrollmaterialer hvor pasientene har fått kirurgisk behandling.

I en studie fra Toronto i Canada kunne man ikke påvise at 42 pasienter som fikk definitiv kjemoradioterapi til 70 Gy hadde bedret lokal kontroll eller bedret overlevelse sammenlignet med en historisk kontrollgruppe på 29 pasienter som hadde fått definitiv kjemoradioterapi til 54 Gy. Andelen av pasienter med mer avansert stadium var imidlertid høyere blant pasientene som hadde fått strålebehandling til 70 Gy (Huang et al., 2008). I en prospektiv fase II-studie for operabel cervikal spiserørskreft, så man på effekt av strålebehandling til 60 Gy sammen med 2 konkomitante Cisplatin/5-FU-kurer gitt med 4 ukers mellomrom (Zenda et al., 2016). Man fant komplett klinisk respons hos 73 % av pasientene, og 3-års overlevelse var 66,5 %.

Perioperativ onkologisk behandling (magesekk-kreft)

Anbefaling KREFT I MAGESEKK

• For pasienter med resektabel kreft i magesekken med cT2 svulst eller høyere og/eller N+ som er i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales perioperativ kjemoterapi med FLOT + durvalumab (evidensgrad A).
• Alternativ: FOLFOX
• Adjuvant kjemoterapi (fluoropyrimidin alene eller i kombinasjon med oksaliplatin). kan vurderes til pasienter som er operert uten neoadjuvant behandling ved patologisk stadium Ib – III 
• Postoperativ kombinert radio-kjemoterapi kan vurderes ved ufrie reseksjonsrender. 
• Pasienter med svulster i gastroøsofageal overgang som har mottatt neoadjuvant kjemoradioterapi uten komplett patologisk respons, skal vurderes for adjuvant nivolumab i ett år.

Kreft i magesekken er ved diagnosetidspunktet ofte avansert. Selv ved radikal kirurgi vil en stor andel få tilbakefall, og multimodal kombinasjonsbehandling er i dag standard for stadium ≥ IB sykdom. Det foreligger ingen internasjonal konsensus om hvilken behandling som er å foretrekke, og det er ulike tradisjoner i forskjellige deler av verden. 

I Asia er adjuvant (postoperativ) kjemoterapi standard basert bl.a. på den japanske ACTS-GC studien (Sasako et al., 2011). Adjuvant kombinert radio-kjemoterapi var tidligere standard i USA basert på INT0116 studien (Macdonald et al., 2001). I Europa ble perioperativ kjemoterapi tatt i bruk etter publisering av MAGIC-studien i 2006 (Cunningham et al., 2006).

Perioperativ kjemoterapi ved resektabel kreft i magesekken

MAGIC-studien påviste en bedring i 5-års overlevelse fra 23 % til 36 % for pasienter med resektabel stadium II-III GØ kreft som ble behandlet med 6 kurer (3 + 3) perioperativ ECF (epirubicin/cisplatin/5-FU) sammenlignet med kirurgi alene (Cunningham et al., 2006).

Den franske FNLCC/FFCD studien viste en tilsvarende fordel med perioperativ kjemoterapi (cisplatin/5-FU) for resektabel GØ AK stadium II eller høyere sammenliknet med kirurgi alene der 5-års overlevelse økte fra 24 % til 38 % (Ychou et al., 2011).

Den tyske FLOT4-AIO studien randomiserte pasienter med resektabel AK i magesekk eller GØO med klinisk stadium cT2 eller høyere og/eller N+ og M0 til perioperativ kjemoterapi 3 + 3 ECX/ECF kurer i standardarmen mot perioperativ FLOT 4 + 4 kurer i den eksperimentelle armen. Fase III delen av studien viste at median overlevelse økte til 50 mnd. med FLOT-regimet sammenliknet med 35 mnd. for ECX/ECF. Estimert 5-års overlevelse var 45 % i FLOT-gruppen og 36 % i ECX/ECF-gruppen. Toksisiteten var lik i begge behandlingsarmer (Al-Batran et al., 2019).  

FLOT4-AIO-studien førte til at perioperativ kjemoterapi med ECX- eller EOX-regimet er blitt erstattet med FLOT-regimet. Dublett med et platinum og 5-FU (f.eks. FOLFOX) kan vurderes om man forventer at trippelregimet blir for toksisk. 

To fase III-studier på ESMO-kongressen 2023 fokuserte på immunterapi kombinert med perioperativ kjemoterapi. I KEYNOTE-585 økte pembrolizumab pCR-raten signifikant til 13,0 % mot placebos 2,4%. I hovedkohorten, der flertallet ikke mottok FLOT-kjemoterapi, var pCR-ratene 12,9 % med pembrolizumab og 2,0 % med placebo. Imidlertid forlenget ikke denne kombinasjonen hendelsesfri overlevelse (EFS) (Janjigian et al., 2023b). MATTERHORN viste en betydelig økning i pCR-rater med durvalumab pluss FLOT (19 %) sammenlignet med placebo pluss FLOT (7 %). Sikkerhetsprofilene var like (Janjigian et al., 2023a). Nylig ble de første resultatene for studiens primære endepunkt publisert som viste signifikant bedret EFS for gruppen som ble randomisert til FLOT og durvalumab (HR 0,71) (Janjigian et al., 2025). Behandlingen er innført av Beslutningsforum fra 27.04.2026 og kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.

I fase II-delen av DANTE-studien deltok 295 pasienter (A: FLOT+ atezolizumab, B: Kun FLOT) med resektabel GØ AK. pCR-ratene var på 24% (A) versus 15% (B). Det var høyere rater av gunstige tumorresponser i spesifikke subgrupper, særlig ved PD-L1 CPS ≥10 og MSI-undergrupper (Lorenzen et al., 2023).

Det er ikke vist at anti-EGFR eller antiangiogenese-medikamenter har effekt i neoadjuvant/adjuvant situasjon. Trastuzumab og evt. Pertuzumab i perioperativ behandling av HER-2 positiv kreft i magesekk er studert i INNOVATION studien (Wagner et al., 2023).  Studien ble avsluttet tidlig, og pertuzumab viste ingen forbedring i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene eller kjemoterapi i kombinasjon med trastuzumab. En annen fase II/III studie, PETRARCA, studerte behandling av HER-2 positiv kreft i magesekken med tillegg av trastuzumab og pertuzumab konkomitant med FLOT perioperativt samt 9 sykler adjuvant med antistoffene hver 3. uke i den eksperimentelle armen (Hofheinz et al., 2022). Studien ble lukket tidlig etter at kun 81 pasienter var randomisert, men nådde likevel sitt primære endepunkt for fase II-delen, med signifikant høyere andel pasienter med patologisk komplett respons med tillegg av trastuzumab/pertuzumab sammenliknet med FLOT-regimet alene (35% vs. 12%, p=0,02). HR for sykdomsfri overlevelse var i favør av kombinasjonen FLOT/trastuzumab/pertuzumab (HR for DFS var 0,58, 95% CI (0,278-1,139), men uten tilstrekkelig statistisk styrke for å kunne evaluere fase III-delen av studien. Betydningen av anti-HER2-rettet behandling i neo-/adjuvant situasjon er dermed foreløpig uavklart, og kan ikke anbefales på generelt grunnlag.

Adjuvant medikamentell behandling (magesekk-kreft)

Meta-analyser har vist at adjuvant kjemoterapi etter R0-reseksjon for kreft i magesekken kan gi forlenget overlevelse (Earle et al., 1998). Størst reduksjon i dødsrisiko fant man i fem studier utført i Asia (relativ risiko (RR) 0.74, 95 % CI 0.64-0.85), mens effekten i 14 studier utført utenfor Asia var mindre (RR 0.90, 95 % CI 0.85-0.96).

I en annen meta-analyse, hvor data fra 17 randomiserte studier med 3838 pasienter var inkludert, fant man at pasienter som fikk adjuvant kjemoterapi hadde 18 % redusert risiko for tilbakefall, utvikling av en ny primærtumor eller død innen 5 år (Paoletti et al., 2010). Det var 6 % økt overlevelse i favør av adjuvant kjemoterapi. 

En Cochrane review fra 2013 evaluerte data fra 34 randomiserte studier som sammenlignet adjuvant systemisk kjemoterapi versus kirurgi alene, utført i både asiatiske og vestlige populasjoner. Risiko for død ble redusert med 15% med adjuvant kjemoterapi (HR for død 0,85, 95% CI 0,80 - 0,90) (Diaz-Nieto et al., 2013).

I den japanske ACTS-GC studien ble 1059 pasienter med kreft i magesekken stadium II-III - etter gastrektomi med D2 disseksjon - randomisert til enten 12 måneders behandling med S1 (et peroralt fluoropyrimidin preparat) eller observasjon alene. Fem års overlevelse økte fra 61 % til 71.7 % i favør av adjuvant kjemoterapi (Sakuramoto et al., 2007; Sasako et al., 2011). Effekten av S1 i adjuvant setting er ikke dokumentert i vestlige studier.

I CLASSIC-studien ble 1035 pasienter fra Sør-Korea, Kina og Taiwan med kreft i magesekken stadium II-IIIB - etter D2 gastrektomi - randomisert til 6 måneders adjuvant capecitabine og oksaliplatin eller observasjon alene (Bang et al., 2012). Fem-års overlevelse økte fra 69% til 78 % i favør av adjuvant behandling (Noh et al., 2014). 

Ovenstående data tyder på at kjemoterapi med et fluoropyrimidin-holdig regime gir en overlevelsesgevinst etter R0 ventrikkelreseksjon ved kreft i magesekken stadium II - III. Historisk har man observert en større gevinst med adjuvant kjemoterapi i asiatiske studier.

For enkelte pasienter i god allmenntilstand som er operert uten neoadjuvant kjemoterapi, kan man vurdere adjuvant kjemoterapi ved kreft i magesekken stadium Ib-III. Hvilket regime man bør velge er uklart. Alternative regimer er CAPOX/FLOX/FOLFOX i 6 mnd., evt.  fluoropyrimidin monoterapi ved dårlig toleranse.

Adjuvant stråle- og cytostatika behandling (magesekk-kreft)

Den amerikanske INT0116 studien fra 2001 viste at adjuvant kjemoradioterapi (5-FU/kalsiumfolinat og 45Gy/25 fraksjoner) ga 9 måneders (36 vs. 27 mnd.) forlenget median overlevelse sammenlignet med kirurgi alene. (Macdonald et al., 2001). Etter 10 års oppfølging observerte man fortsatt en signifikant overlevelsesgevinst (Smalley et al., 2012).

Studien har blitt kritisert for inadekvat kirurgi ved at over 50 % av pasientene hadde mindre enn D1 lymfeknute disseksjon, og at postoperativ kjemoradioterapi muligvis kun kompenserer for suboptimal kirurgi (Muro et al., 2019).

I ARTIST studien fra Sør-Korea sammenlignet man adjuvant kjemoterapi (seks 3-ukers sykler med cisplatin - capecitabine (XP)) mot adjuvant kjemoradioterapi (2 sykler XP etterfulgt av 45 Gy/25 fraksjoner konkomitant med capecitabine, og til slutt ytterligere 2 sykler XP) (Dikken et al., 2011). Etter 7 års oppfølging var det fortsatt ingen forskjell i DFS, og 5-års overlevelse var rundt 74 % i begge gruppene. (Leong et al., 2015). I ARTIST II-studien ble kun pasienter med lymfeknutepositiv sykdom inkludert. Adjuvant kjemoradioterapi ble sammenlignet med to ulike adjuvante kjemoterapiregimer. Det var ingen forskjell i DFS mellom SOX (S-1 + oksaliplatin) i 6 mnd. og SOXRT (SOX og kjemoradioterapi til 45 Gy). DFS var ved 3 år hhv. 78 % og 73 %. Disse 2 behandlingsregimene ga imidlertid signifikant forlenget DFS sammenlignet med S-1 monoterapi (DFS 65 %) (Ajani et al., 2019).

Det er flere (hovedsakelig asiatiske) randomiserte studier som sammenligner effekten av adjuvant kjemoterapi mot adjuvant kjemoradioterapi (Al-Batran et al., 2017b; Bamias et al., 2010; Bang et al., 2012; Cai et al., 2014; Kwon et al., 2010). Med unntak av en mindre studie (Bang et al., 2012) er det ikke så langt vist noen overlevelsesgevinst ved å legge til strålebehandling til adjuvant kjemoterapi.

CRITICS-studien sammenlignet perioperativ kjemoterapi med neoadjuvant kjemoterapi og adjuvant radioterapi for resektabel magesekk-kreft, men fant ingen signifikant forskjell i median overlevelse mellom behandlingsarmene (se Spiserørskapittel for fullstendig diskusjon).

Da nytte av adjuvant kjemoradioterapi etter moderne kirurgi med adekvat lymfeknutedisseksjon ikke er bekreftet i vestlige studier, anbefales ikke dette innført som rutinebehandling.

Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan postoperativ kombinert radio-kjemoterapi vurderes. Denne bør startes så snart som mulig etter kirurgi, helst innen 6-8 uker og senest innen 12 uker. En retrospektiv sammenligning av den nederlandske D1/D2 studien har antydet signifikante forbedringer i total overlevelse og forekomst av lokalt residiv med bruk av kjemoradioterapi etter R1-reseksjon. Dette har blitt bekreftet av andre retrospektive serier (Dikken et al., 2010; Stiekema et al., 2014). Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at kjemoradioterapi i denne situasjonen påvirker overlevelsen. En må også ta hensyn til at strålebehandling i denne regionen medfører toksisitet fra tarm, lever og nyrer.

Ved postoperativ kjemoradioterapi bør strålebehandlingen fortrinnsvis gis med konkomitant 5-FU basert kjemoterapi til en total dose på 45Gy/25 fraksjoner (Stiekema et al., 2014). Målvolumet bør omfatte operasjonsområdet med tumorseng og ev. ventrikkelrest, anastomoseområdet og nærmeste lymfedrenasjeområde (Bang et al., 2012; Dikken et al., 2011). Konkomitant gis 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine. Postoperativ CROSS regime (1,8Gy x 23 med ukentlig karboplatin/paklitaksel) kan også vurderes.

Perioperativ behandling til særskilte undergrupper av kreft i magesekk

Det finnes pasientgrupper der effekten av perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling er mindre eller usikker.

Mikrosatellitt instabile svulster — MSI/dMMR

Retrospektive analyser fra MAGIC- og CLASSIC-studiene viste at dMMR/MSI-H var assosiert med bedre prognose ved kirurgi alene, men med usikker eller manglende nytte av perioperativ/adjuvant kjemoterapi (Choi et al., 2019b; Smyth et al., 2017). En individuell pasientdata-metaanalyse av MAGIC, CLASSIC, ARTIST og ITACA-S bekreftet MSI-H som gunstig prognostisk markør, men viste ingen overlevelsesgevinst av perioperativ/adjuvant kjemoterapi hos MSI-H-pasienter (Pietrantonio et al., 2019). ESMO angir derfor at adjuvant kjemoterapi ikke anbefales etter kurativ kirurgi ved MSI-H ventrikkelkreft, mens FLOT fortsatt kan vurderes dersom preoperativ tumorrespons er nødvendig (Lordick et al., 2022a). Nyere retrospektive PROSECCO-data tyder likevel på at perioperativ FLOT kan være virksomt ved MSI-H/dMMR-sykdom (Nappo et al., 2023).

Det foreligger samtidig økende prospektive data som viser at dMMR/MSI-H-svulster er særlig følsomme for immunterapi. I fase II-studien GERCOR NEONIPIGA fikk pasienter med lokalisert resektabel dMMR/MSI-H adenokarsinom i magesekk/GØO neoadjuvant nivolumab og ipilimumab, etterfulgt av kirurgi og adjuvant nivolumab. Blant opererte pasienter ble patologisk komplett respons rapportert hos 58,6 %, og alle opererte pasienter oppnådde R0-reseksjon (André et al., 2023). I den italienske fase II-studien INFINITY by GONO ble kjemoterapifri behandling med tremelimumab og durvalumab undersøkt hos pasienter med resektabel dMMR/MSI-H magesekk-/GØO-kreft. I den neoadjuvante kohorten ble pCR rapportert hos 60 % og major patologisk respons hos 80 %. Studien inkluderte også en responsadaptert kohort med strukturert non-operativ oppfølging hos pasienter med komplett klinisk respons (Raimondi et al., 2025).

Disse studiene støtter at dMMR/MSI-H ikke bare er en prognostisk markør, men også en sterk prediktiv biomarkør for effekt av immunterapi. De høye pCR-ratene i NEONIPIGA og INFINITY, samt data fra responsadaptert non-operativ oppfølging i INFINITY, gir et tydelig rasjonale for videre utvikling av kjemoterapifrie og organbevarende strategier hos nøye selekterte pasienter. Slike strategier bør foreløpig primært tilbys innenfor kliniske studier, med strukturert kontroll og mulighet for salvage-kirurgi ved mistanke om restsykdom eller residiv.

Lite kohesiv type kreft i magesekken

Fase II data i FLOT4-AIO studien viste patologisk komplett respons hos 16 % av pasientene som mottok FLOT og 6 % av pasientene som mottok ECF/ECX. Det var stor forskjell i histopatologisk regresjon mellom lite kohesiv og tubulær tumor. Pasienter med tubulær type tumor hadde størst effekt av FLOT sammenlignet med ECF/ECX (23 % patologisk komplett respons vs. 10%). For pasienter med lite kohesiv type histologi var det kun 3 % (én pasient) med patologisk komplett respons i begge gruppene (Al-Batran et al., 2017a). Fase III-data i studien viste at effekten av FLOT på overlevelse var størst for ikke-lite kohesiv type (HR 0,75), men overlevelsen var også bedret ved lite kohesiv type (HR 0,85). For gruppen med signetringceller ble det også vist bedret overlevelse med FLOT (HR 0,74) (Al-Batran et al., 2019). Det anbefales at også lite kohesive AK og signetringcelle-tumorer vurderes for perioperativ eller adjuvant onkologisk behandling.

Preoperativ ernæring er indisert for pasienter med vekttap >10–15 % siste 6 måneder, kroppsmasseindeks < 18 kg/m² og/eller albumin < 30 g/l. Ernæringssituasjonen hos underernærte pasienter bør evalueres i samarbeid med klinisk ernæringsfysiolog spesielt med tanke på å forebygge re-ernæringssyndrom.

Hvis mulig bør ernæringen gis enteralt via sonde til magesekk eller duodenum, alternativt parenteralt via sentralt venekateter. Behandlingstiden bør være minst 7–10 døgn. Hvis pasienten er i stand til å innta tilstrekkelig peroral tilførsel av næringsrike drikker, kan dette erstatte behovet for enteral og/eller parenteral ernæring.

Noe grad av ernæringssvikt etter reseksjon av spiserør og magesekk er vanlig, mens alvorlig underernæring er uvanlig. Det foreligger evidens for at ernæringssituasjonen etter reseksjon må følges opp, hvor pasienter blant annet bør tilbys næringsdrikker ved behov. Vitaminstatus inkludert Vitamin B12 og Vitamin D er relevant i langtidsoppfølgingen, tilsvarende også jern og kalsiumstatus, spesielt etter Roux-en-Y rekonstruksjon og gastrektomi.  

Postoperativt skal pasienter som ikke er underernært, så snart som mulig begynne med peroralt inntak av næringsstoffer. Ved inadekvat næringsinntak i 5–7 dager skal ernæringen suppleres helst enteralt, alternativt parenteralt. Pasienter som er underernært og ikke har fått preoperativ adekvat ernæring, skal begynne med enteral ernæring, eventuelt supplert med partiell parenteral ernæring, fra første postoperative dag. Den enterale ernæringen kan tilføres via sonde plassert forbi anastomosen i thorax (øsofagogastrostomien), nasogastrisk, nasoenteralt eller via jejunumkateter plassert peroperativt.

Flere studier har vist gunstig effekt av fysisk aktivitet og trening i forbindelse med behandling for kreftsykdom. Det er lite/ingen dokumentasjon for at systematisk trening/prehabilitering bedrer prognosen ved kreft i spiserør og magesekk.

Kreft i spiserør og magesekk skal vurderes i tverrfaglig møte på et av landets universitetssykehus. Primærdiagnostikk kan utføres på lokalsykehus og kjemoterapi kan også gis på lokalsykehus i samråd med ansvarlig Kreftavdeling på universitetssykehus.

Anbefaling

• Pasientens ernæringssituasjon inkludert vitamin og mineral status må følges opp.
• Pasienter med begrenset metastatisk sykdom kan vurderes i MDT for potensielt kurativ/livsforlengende behandling.

Det finnes ikke evidens for at systematisk radiologisk oppfølging etter behandling med kurativ intensjon for kreft i spiserør og magesekk forlenger livslengde. Oppfølgingen skjer i stor grad med fokus på ernæring i samarbeid med fastlege. Det er imidlertid økende evidens for at kirurgisk behandling eller ablasjon ved metakron oligometastatisk sykdom kan forlenge livslengde. Det er også noe evidens for at tidlig behandling av residiv (før det gir symptomer) kan forlenge livslengde. 

Det pågår en europeisk studie (SARONG II) på systematisk oppfølging hvor pasientene blir randomisert til systematisk kontroll med halvårlig CT i tre år eller klinisk kontroll i et år. Flere norske sentre deltar i denne studien. En eventuell anbefaling av systematisk kontroll med radiologiske undersøkelser avventes til etter at resultatene fra SARONG studien, og eventuelle andre studieresultater, foreligger.

Behandling for kreft i spiserør og magesekk kan gi livslange sekveler (følgetilstand etter sykdommen). Fastlegen er en svært viktig støttespiller for pasienten og har en viktig rolle i koordinering mellom ulike deler av spesialisthelsetjenesten, samt som henviser til spesialisthelsetjenesten ved mistanke om residiv.

Anbefalinger

• Palliativ behandling fokuserer på å lindre plagsomme symptomer som dysfagi, smerter og slimdannelse. Målet er å muliggjøre normal ernæringsfunksjon og selvstendig svelging.
• Strålebehandling: Brukes ofte til å redusere symptomer som dysfagi og blødning. Effekten av ulike fraksjoneringsregimer ser ut til å være sammenlignbare (4 Gy x 5 vs. 3 Gy x 10 vs. 3 Gy x 13).
• Selvekspanderende Metallstent (SEMS): Anbefales for rask lindring av dysfagi og til tettning av øsofagotrakeale fistler for å forhindre aspirasjonspneumoni. Kan kreve gjentatte inngrep pga. komplikasjoner som tumorvekst over stent, tilstopping, eller migrasjon.
• Kombinasjonsbehandling: SEMS i kombinasjon med strålebehandling eller kjemoterapi kan forbedre dysfagi og overlevelse sammenlignet med SEMS alene for pasienter som lever lenger enn 3 måneder.
• Brakyterapi: Kan tilby langvarig lindring av dysfagi, spesielt i kombinasjon med ekstern strålebehandling eller stent, men er ikke tilgjengelig i Norge per nå.
• Endoskopiske behandlinger: Laser, argon plasma koagulasjon (APC), eller Hemospray kan anvendes effektivt mot polypøse svulster eller blødninger.
• Kirurgiske alternativer: Bypass-kirurgi eller palliativ reseksjon kan vurderes ved perforasjon.
• Ernæring: Enteral ernæring via ernæringssonde eller perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) anbefales ved ernæringsproblemer.

De fleste pasienter som får diagnosen spiserørskreft, har en sykdom i avansert stadium med plagsomme lokale symptomer i form av dysfagi, smerter og slimdannelse. Det er spesielt viktig for pasientene å klare å svelge sitt eget spytt, spise selv og fortrinnsvis oppnå en normal ernæringsfunksjon. Målet ved palliativ behandling er å lindre disse plagene. Se eget handlingsprogram for palliasjon (helsebiblioteket.no) for utfyllende informasjon. 

Det foreligger flere metoder for å lindre symptomer:

Ekstern strålebehandling med ulike fraksjoneringsregimer brukes ofte for lindring av plager som blødning eller dysfagi ved lokalavansert spiserørskreft. 

En retrospektiv studie fra Nederland publisert i 2019 sammenlignet ulike fraksjonsregimer (4 Gy x 5 vs. 3 Gy x 10 vs. 3 Gy x 13). Dette var pasienter som ikke hadde fått selvekspanderende metallstent (SEMS).  Man fant lindring av symptomer hos 72 % av pasientene (bedring av dysfagi, smertelindring eller reduksjon av tumorblødning), og det var ingen forskjell mellom gruppene. Man fant at høyere stråledose (30 – 39 Gy) var assosiert med lengre tid til behov for ny intervensjon. Videre fant man at redusert allmenntilstand (Karnofsky performance score 60-80 vs. 90-100), sykdomsresidiv og tilstedeværelse av fjernspredning var signifikant assosiert med redusert overlevelse (Walterbos et al., 2019).

Selvekspanderende metallstent (SEMS) kan benyttes for palliasjon av dysfagi og ved øsofagotrakeale fistler og gir ofte god og rask lindring (Homs et al., 2005). En dekket stent kan tette en øsofageotrakeal fistel og derved forebygge aspirasjonspneumoni. 

Det finnes ulike typer og lengder av stenter. Det er imidlertid en grense (1–2 cm nedenfor øvre sfinkter) for hvor langt proksimalt stenten kan plasseres uten å forårsake smerter og aspirasjonsfare. Prosedyren kan utføres i lett sedasjon, røntgen- og endoskopiassistert. De aller fleste kjenner ubehag/smerte retrosternalt de første to døgn etter stentimplantasjon. Andre tidlige komplikasjoner (første uken) er perforasjon, blødning og dislokasjon av stenten. Senere komplikasjoner er overvekst av tumorvev, tilstopping av stenten med matbiter og migrasjon av stenten (oftest distalt) (Bergquist et al., 2005). Det er mulig å legge ned stent flere ganger, med eller uten fjerning av den gamle.

I en metaanalyse fra 2010 som inkluderte 1027 pasienter fra 16 randomiserte, kontrollerte studier var konklusjonen at anleggelse av selvekspanderende stent ga mindre behov for re-intervensjoner enn andre lokoregionale behandlingsmodaliteter. Det ble videre ikke påvist noen fordel ved å bruke stenter med antirefluksmekanisme/-ventil der stentene legges over den gastroøsofageale overgang (Sgourakis et al., 2010).

En metaanalyse publisert i 2018 sammenlignet bl.a. SEMS i kombinasjon med strålebehandling eller kjemoterapi, versus SEMS alene. Man fant ingen forskjell i dysfagi på kort sikt, men blant de som levde lengre enn 3 mnd. var det en signifikant forskjell i dysfagi til fordel for kombinasjonsbehandling. Man fant også en signifikant bedring i overlevelse og livskvalitet til fordel for kombinasjon (Lai et al., 2018).

Brakyterapi: Kan gis alene, fraksjonsdose 8 Gy gitt én gang i uken i alt tre ganger, eller i kombinasjon med stent. 

I en nederlandsk randomisert studie fant man at brakyterapi gav bedre langtidsremisjon av dysfagi enn stent og med mindre komplikasjoner (Homs et al., 2004). 

Brakyterapi kan også gis i kombinasjon med ekstern strålebehandling (Bergquist et al., 2005), 8 Gy gitt én gang i uken to ganger etter ekstern 30 Gy. Brakyterapi er ikke tilgjengelig i Norge for denne pasientgruppen per i dag.

Kjemoterapi: Ved tumor bare i spiserøret og symptomer derfra, anbefales oftest lokal behandling. Systemisk behandling har ofte god effekt også lokalt.

Dilatasjon: Det er ikke indikasjon for dilatasjon som eneste behandling.

Endoskopisk koagulasjon, laser eller argon plasma koagulasjon (APC), kan være godt egnet ved behandling av polypøse svulster og ved blødning fra tumor. Hemospray® Endoskopisk Hemostat kan også anvendes. 

Bypass-kirurgi og palliativ reseksjon: Ved perforasjon vurderes en sjelden gang palliativ reseksjon eller bypass. Det finnes sjelden indikasjon for elektiv reseksjon av spiserør ved påviste fjernmetastaser eller innvekst i naboorganer.

Ernærningssonde eller perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG): Ved ernæringsproblemer bør pasienten få hjelp til enteral ernæring. Parenteral ernæring bør unngås ved avansert sykdom. Det vises til avsnitt om ernæring.

Anbefalinger

• Kirurgisk intervensjon for langt fremskredet magesekk-kreft er kontroversielt med lavt evidensnivå, ofte uten forskjell i overlevelse sammenlignet med kun kjemoterapi. Multivisceral Reseksjon kan øke 5-års overlevelse (20-38 %) hos pasienter med voluminøs tumor, men innebærer høyere risiko for komplikasjoner.
• Levermetastaser: Palliativ kjemoterapi er standard; kirurgisk reseksjon av solitære og metakrone levermetastaser kan være fordelaktig i selekterte pasienter.
• Neoadjuvant Kjemoterapi: Bruk av FLOT-regimet kan være aktuelt for pasienter med begrenset metastatisk sykdom, vist å potensielt forbedre overlevelse.
• Kirurgi ved Palliative Inngrep: Reseksjon eller gastrojejunostomi kan vurderes for å lindre symptomer ved obstruksjon etter grundig vurdering; stent er effektivt for stenose i distale del av ventrikkel.
• MDT-vurdering: er nødvendige for å vurdere kurativ kirurgisk intervensjon i tilfeller av oligometastase.

Kirurgi som del av livsforlengende behandling ved langt fremskredet ventrikkelcancer er omstridt (Waddell et al., 2014). Evidensnivået er lavt og utgjøres i hovedsak av pasientserier og komparative studier. En fase III multisenter-studie av pasienter med spredning (til lever / peritoneum / para-aortale lymfeknuter) ble stoppet etter interimanalyse. Overlevelse blant pasienter behandlet med kirurgi etterfulgt av kjemoterapi var ikke forskjellig fra kjemoterapi alene (Fujitani et al., 2016). Men studien inkluderte flere typer spredning og den kirurgiske prosedyre omfattet ikke reseksjon av metastaser utover lymfeknutemetastaser nær ventrikkelen (D1).

Langt fremskredet (T4b)

Voluminøs tumor eller cancer i ventrikkel som er fast mot nabostrukturer kan lett bli definert som ikke-resektabel. Flere studier har vist at multivisceral reseksjon kan bidra til lokal kontroll og 5 års overlevelse på mellom 20 – 38 % i selekterte studier. Oppnådd R-stadium (R0) og utbredelse av lymfeknutemetastaser var signifikante prognostiske faktorer. Pasienter tilgjengelig for R0-reseksjonoppnådde 5 års overlevelse på 43.7 % mot 31.4 % ved R1 og 0 % ved R2 (p<0.001) (Pacelli et al., 2013). Selv palliative reseksjoner (R1/R2) kan gi overlevelsesgevinst signifikant utover det som oppnås med «bypass» operasjoner og simpel eksplorasjon. Ingen pasienter med «bypass»-operasjon eller eksplorative prosedyrerer kan forvente 5-års overlevelse (Conroy et al., 2014).

Det er sammenheng mellom affisert naboorgan og langtidsoverlevelse. To- og fem-års overlevelse blant pasienter med invasjon av pankreas (42.6 og 23.3 %) er signifikant svakere enn to- og fem-års overlevelse blant pasienter i kombinert gruppe (mesocolon + lever) (57.5 og 42.1 %, p = 0.002). Invasjon i pankreas er nært knyttet til høyere lymfeknute-stadium, flere andre organaffeksjoner og høyere postoperativ komplikasjonsfrekvens. Det var heller ingen langtids overlevere blant dem med pankreatoduodenektomi (Beyond TME Collaborative, 2013).

Overlevelsesgevinst ved multivisceral reseksjon forekommer, men med økt risiko for komplikasjoner. Gastrektomi sammen med reseksjon av to eller flere organ øker komplikasjonsrisiko signifikant (RR 4.39, CI 1.36–16.1) (Martin et al., 2002).

Levermetastaser

Grunnpilaren i behandling av levermetastaser fra ventrikkelcancer er palliativ kjemoterapi, og kun en liten andel av pasientene har blitt tilbudt leverkirurgi (0.47 – 2.35 %). Det er samtidig erfart at pasienter med solitære og metakrone levermetastaser synes å ha god nytte av leverkirurgi (Okano et al., 2002; Waddell et al., 2014) og interessen for kirurgisk behandling av metakrone levermetastaser har vært økende.

Det er også demonstrert at reseksjon av synkrone metastaser har betydning for langtidsoverlevelse og at reseksjon av levermetastaser med diameter mindre enn 5 cm gir lengst overlevelse (Komeda et al., 2014; Ueda et al., 2009).

I en metaanalyse av observasjonsstudier ble det funnet synkrone levermetastaser hos 6 % (95 % CI: 5–7) og samlet synkrone og metakrone hos 14 % (95 % CI: 7–27) av pasientene. Pasienter som gjennomgikk aggressiv lokal behandling av levermetastaser hadde signifikant bedret overlevelse enn dem som kun fikk palliasjon eller systemisk behandling (HR: 0.54, 95 % CI 0.46–0.95).  Palliativ lokal behandling av levermetastaser innebar også bedret overlevelsesrate sammenlignet med kirurgi uten leverkirurgi eller systemisk palliasjon ((HR 0.50, 95 % CI 0.26– 0.96) (Ambiru et al., 2001; Martella et al., 2015).

En annen metaanalyse bekreftet at kirurgisk reseksjon av levermetastaser er assosiert med signifikant bedring av overlevelse (HR: 0.50; 95 % CI 0.41–0.61; P<0.001). Kirurgisk behandling av solitære levermetastaser var assosiert med signifikant bedre 5 års overlevelse enn reseksjon av multiple levermetastaser (OR: 0.31; 95 % CI 0.13–0.76; P= 0.011). Det var ikke mulig å påvise forskjell i 5 års overlevelse etter behandling av synkrone og metakrone lever metastaser (OR: 1.28; 95 % CI 0.46–3.57; P: 0.631) (Markar et al., 2016). 

Reseksjon av solitær/få metastaser i lever kan vurderes i MDT. 

Neoadjuvant kjemoterapi med FLOT–regimet til pasienter med begrenset metastatisk sykdom kan være et behandlingsregime som er aktuelt hos noen pasienter. Dette ble gitt i den ikke-randomiserte prospektive k AIO-FLOT3-studien (Al-Batran et al., 2017a) og antydet bedret overlevelse med slik behandling. 

I den pågående FLOT-5-studien (fase III) blir pasienter med begrenset metastatisk sykdom randomiserte til enten kjemoterapi med FLOT-kurer eller til FLOT-kurer perioperativt og kirurgi.  Kurativ kirurgisk intervensjon i tilfeller av magesekk-kreft med oligometastase kan, etter en omfattende diskusjon på tverrfaglige konferanser, bli vurdert som en mulighet i nøye utvalgte tilfeller.

Kirurgi ved palliative inngrep

Ved obstruksjon må reseksjon, gastrojejunostomi eller stent vurderes (Jeurnink et al., 2007). Gastrektomi kan gi god palliasjon i utvalgte tilfeller hos unge personer med forventet levetid over fire-fem måneder (Haugstvedt et al., 1989) (evidensnivå 3). Ved fjernmetastaser uten stenosesymptomer er reseksjon ikke indisert. Stent er særlig aktuelt ved stenose i distale del av ventrikkel og pylorus og kan føre til god symptomlindring (Larssen et al., 2011).

Ved lokale symptomer fra primærtumor, for eksempel smerter, blødning og obstruksjon, kan palliativ strålebehandling være aktuelt. Man kan gi ekstern strålebehandling, f.eks. 3 Gy x 10-12 til totalt 30-36 Gy (Hofmann et al., 2008), alternativt 2.5 Gy x 14 til 35 Gy (Jeurnink et al., 2007), (evidensnivå 3). Strålebehandling i denne regionen er imidlertid forbundet med til dels betydelige bivirkninger.

Anbefalinger

• Pasienter i god almenntilstand og ECOG 0–2 bør vurderes for kjemoterapi ev. i kombinasjon med immunterapi.

Førstelinjes behandling

• Som hovedregel bør et to-stoffs regime med et fluoropyrimidin i kombinasjon med oksaliplatin vurderes.
• Aktuelle regimer er CapOx, FOLFOX, eller FLOX. FOLFIRI/FLIRI kan også være aktuelt ved adenokarsinom.
• Ved HER2-positivt adenokarsinom (IHC 2+ og ISH+, eller IHC 3+) anbefales trastuzumab i kombinasjon med platinum og capecitabine/5FU. Ytterligere kombinasjon med pembrolizumab ved PD-L1 CPS≥1 under metodevurdering i Beslutningsforum
• Ved metastatisk PEK anbefales PD-1-hemmer i kombinasjon med platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi hos pasienter med PD-L1-uttrykk over gitte terskler (nivolumab ved TPS ≥1 %, pembrolizumab ved CPS ≥10, tislelizumab ved TAP ≥5 %), i tråd med tilgjengelige godkjenninger og metodevurderinger.
• Ved PEK kan toripalimab (Loqtorzi) i kombinasjon med cisplatin og paklitaksel anbefales som førstelinjebehandling, uavhengig av PD-L1-uttrykk, i tråd med vedtak i Beslutningsforum.
• Ved HER2 negativ AK og CPS ≥ 5 anbefales nivolumab + platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi
• Ved HER2 negativ AK og TAP-score ≥ 5 % anbefales tislelizumab + platinum- og fluoropyrimidinbasert kjemoterapi 
• Behandling av pasienter som har MSI-pos/dMMR karsinom kan pembrolizumab eller nivolumab som monoterapi eller som kombinasjonsbehandling med kjemoterapi være et alternativ, men er til metodevurdering i Beslutningsforum. 

Andre-linjes og senere behandling

• Taksaner (paclitaxel eller docetaxel) hvis ikke brukt før eller irinotecan-kombinasjon (FOLFIRI, FLIRI eller irinotekan monoterapi)
• Andre-linjes for PEK: Tislelizumab kan brukes som monoterapi etter tidligere platinabasert kjemoterapi.
• For pasienter over 75 år eller yngre pasienter med redusert almenntilstand anbefales FLV, capecitabin monoterapi, irinotecan monoterapi, taksaner, evt FLOX/FOLFOX i redusert dose (evidensgrad D).

Medikamentell (systemisk) behandling

Kreft i spiserør eller magesekk med fjernmetastaser er som regel ikke mulig å helbrede, og intensjonen for all behandling er derfor livsforlengelse og palliativ. Hensikten med cytostatika behandling er å stabilisere sykdommen, lindre plager, forlenge symptomfattig periode og helst også øke levetiden. I en Cochrane-review er det vist at kombinasjonskjemoterapi bedrer både livskvalitet og overlevelse framfor monoterapi, men har økt toksisitet (Wagner et al., 2017). Det er rapportert responsrater på 17–51 % og median overlevelse på 6–11 måneder. Det er økende evidens for nytten av immunterapi både alene og i kombinasjon med kjemoterapi ved kreft i spiserør, magesekk og GØO, både i første og senere linjer (se under), og immunterapi må forventes å bli brukt i økende grad framover.

Tidlig integrasjon av palliativt team?

Fordelen med tidlig tverrfaglig støttende behandling ble vist i en kinesisk studie der 328 pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk kreft i spiserør eller magesekk ble randomisert til tidlig tverrfaglig omsorg med fokus på ernæring og psykisk helse integrert i standard onkologisk behandling eller til standard behandling. Intervensjonsgruppen fikk en tverrfaglig støttende konsultasjon innen 14 dager etter oppstart kjemoterapi, og deretter en oppfølgingskonsultasjon hver tredje uke. Median OS var signifikant bedre i tidlig intervensjonsgruppe (14,8 mot 11,9, HR 0,68, 95 % KI 0,51-0,9) (André et al., 2023). Om disse resultatene er overførbare til norske forhold, vites ikke.

Plateepitelkarsinom (PEK) eller adenokarsinom (AK)

For PEK har kombinasjonsbehandling med 5FU og cisplatin vist økt responsrate sammenlignet med monoterapi med 5FU, men overlevelsesgevinst er ikke dokumentert (Levard et al., 1998). Imidlertid er det ved flere større studier fra slutten av 90-tallet inkludert både AK og PEK, og man har da ikke sett sikre forskjeller i effekt mellom de ulike histologiske subgruppene (Ross et al., 2002; Webb et al., 1997). Praksis er derfor at man (ved valg av kjemoterapi) ikke nødvendigvis skiller mellom behandling av PEK og AK i spiserøret. Mange av studiene består av en blanding av pasienter med kreft i spiserør, GØO eller magesekk, og anbefalingene for behandling av kreft i disse organene er derfor i mange tilfeller svært lik.

Med utvikling av molekylært rettet behandling og immunterapi har behovet for å skille mellom AK og PEK, samt viktighet av å gjøre ulike molekylære tester, blitt mer tydelig. Eksempelvis har HER2-rettet (trastuzumab) og VEGF-rettet (ramucirumab) behandling kun vist effekt ved behandling av (undergrupper av) AK. PD-L1 uttrykk og MSI-status kan ha betydning for effekt av immunterapi. I noen tilfeller vil det også være aktuelt å teste for EBV.

Første linje systemisk behandling for AK

Første linje kjemoterapi ved HER-2 negativ AK, PD-L1 CPS/TAP < 5 eller dersom immunterapi er kontraindisert.

Det er vist overlevelsesgevinst ved cellegiftbehandling både i 1.- og 2.-linje sammenlignet med «Best supportive care» (BSC). En Cochrane-review fra 2017 viste at cellegiftbehandling gir en forlenget overlevelse på 6,7 mnd. sammenlignet med BSC (Wagner et al., 2017). Flere ulike cytostatika grupper er vist å ha effekt, og ved valg av terapi er det derfor viktig å se både på selve behandlingseffekten og på bivirkningsprofilen.

Trestoffs-kombinasjonen av cisplatin, 5FU og epirubicin (ECF) var tidligere ansett som standard førstelinjes behandling i Europa og Norge. REAL2 studien fra 2008 viste at oksaliplatin i stedet for cisplatin og capecitabine i stedet for iv 5FU (EOX) var like effektivt i kombinasjon med epirubicin. OS i EOX-gruppen i denne studien var 11,2 måneder (Cunningham et al., 2008).

Docetaxel i kombinasjon med cisplatin og 5FU (DCF) har vist en noe bedre OS enn CF alene (OS 9,2 mnd. vs. 8,6 mnd.), men høyere toksisitet i taksangruppen gjør denne kombinasjonen mindre aktuell (Van Cutsem et al., 2006). En senere studie med modifisert DCF har antydet at man kan oppnå minst like gode resultater ved å doseredusere, og samtidig oppnå langt lavere toksisitet (Al-Batran et al., 2017a).

FLOT-regimet (5FU, oksaliplatin og docetaxel) har i to mindre studier vist lovende resultater med PFS på hhv 5,1 og 7,7 md, og OS på 11 og 14,6 md (Al-Batran et al., 2008; Shitara et al., 2020).

Trestoffs-regimer har en ikke ubetydelig toksisitet, og det er gjort flere studier hvor man har sammenlignet disse med kombinasjoner av to stoffer i 1.-linjes behandling. Irinotekan i kombinasjon med 5-FU er vist å ha sammenlignbar PFS og OS med trestoffs-regimet ECX (epirubicin, cisplatin og capecitabine) (Guimbaud et al., 2014). Man har også sett lik effekt av oksaliplatin i kombinasjon med 5-FU sammenlignet med ECF (Enzinger et al., 2016). Disse resultatene har også gjort at nytten av epirubicin har blitt diskutert. En metaanalyse fra 2010 viste signifikant overlevelsesgevinst ved tillegg av antracycliner til cisplatin og 5-FU (Wagner et al., 2017), men en senere meta-analyse konkluderer med manglende tilleggs gevinst av antracyclin (Ter Veer et al., 2016). I tillegg konkluderer denne meta-analysen med at et fluoropyrimidinholdig tostoffs-regime med oksaliplatin, irinotekan eller et taksan er å foretrekke framfor et cisplatinholdig tostoffs-regime, et antracyclinholdig trestoffs-regime eller et TCF regime (taksan, cisplatin, 5FU) i første linjes behandling ved avansert GØ kreft. 

Trestoffs-kombinasjon med ECX/EOX i palliativ setting er i dag forlatt.

Første linje kjemoterapi ved HER-2 positiv AK PD-L1 CPS < 1 eller dersom immunterapi er kontraindisert eller ikke tilgjengelig.

ToGa-studien, en randomisert fase III-studie, undersøkte effekten av trastuzumab i kombina-sjon med kjemoterapi i 1. linje ved HER2-positive AK i GØO og magesekk. Det ble påvist en signifikant bedret median OS i favør av trastuzumab-gruppen (13,8 vs. 11.1 mnd.) (Bang et al., 2010). Pasienter med høyest ekspresjon av HER2 (IHC 2+ og FISH+, eller IHC 3+) hadde størst gevinst med median overlevelse på 16 mnd. (Bang et al., 2010).

VEGF- og EGFR- hemmere

Både bevacizumab, cetuximab og panitumumab har blitt testet ut i studier uten å kunne demonstrere noen tilleggseffekt til kjemoterapi i 1. linje (Lordick et al., 2013; Ohtsu et al., 2011; Waddell et al., 2013). 

Immunterapi i første linje

Det er dokumentert gode resultater med immunterapi ved bruk av antistoffene pembrolizumab,  nivolumab eller tislelizumab rettet mot PD-1 ved metastaserende AK i magesekk, GØO og spiserør og PEK i spiserør.

Immunterapi i første linje for PEK

CheckMate 648 var en global fase III studie for pasienter med PEK i spiserøret, som randomiserte 1:1:1 til nivolumab 240 mg hver 2. uke + CiFU hver 4. uke; nivolumab 3 mg/kg hver 2. uke + ipilimumab 1 mg/kg hver 6. uke; eller kjemoterapi alene (Doki et al., 2022). Primære endepunkt var OS og PFS hos pasienter med tumor proporsjon PD-L1 score (TPS) ≥1 %.  Resultatene viste bedre median OS ved TPS≥1 % i de eksperimentelle armene, hhv 15,6 mnd. med nivolumab + kjemoterapi og 13,7 mnd. med nivolumab + ipilimumab; sammenliknet med 9,1 mnd. ved kjemoterapi alene. I hele studiepopulasjonen var OS hhv 13,2, 12,8 og 10,7 mnd. Begge indikasjonene er godkjent i det europeiske legemiddelverket, mens det i Norge kun er kombinasjonen nivolumab + kjemoterapi som er innført. Kombinasjonen nivolumab + ipililumab er avslått i Beslutningsforum.

RATIONALE-306 var en global fase III-studie for pasienter med avansert eller metastatisk PEK i spiserøret, som randomiserte 1:1 til tislelizumab 200 mg hver 3. uke + kjemoterapi eller placebo + kjemoterapi (Janjigian et al., 2023b). Primært endepunkt var OS i hele studiepopulasjonen, uavhengig av PD-L1-status. Median OS var 17,2 mnd. i tislelizumab + kjemoterapi-armen sammenliknet med 10,6 mnd. ved kjemoterapi alene (HR 0,66; p<0,0001). Studien viste dermed en signifikant forbedring i overlevelse med tillegget av tislelizumab til kjemoterapi. Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) ved PD-L1 TAP score ≥5.

JUPITER-06 var en randomisert, dobbeltblind fase III-studie med 514 pasienter med avansert/metastatisk øsofagealt PEK. Toripalimab + paklitaksel/cisplatin bedret progresjonsfri overlevelse (5,7 vs. 5,5 mnd.; HR 0,58) og totaloverlevelse (17,7 vs. 12,9 mnd.; HR 0,72) versus kjemoterapi alene (Wang et al., 2022).

Immunterapi i første linje for AK

Det er utført flere større randomiserte studier som undersøker PD-1 hemmer i førstelinjes behandling ved kreft i spiserør, GØO og magesekk.  KEYNOTE-062 var en tre-armet randomisert fase III-studie som randomiserte 1:1:1 til enten pembrolizumab monoterapi, pembrolizumab + kjemoterapi eller til kjemoterapi alene med cisplatin + 5FU/ capecitabine i førstelinjes behandling av avansert/metastatisk AK (Her-2 neg, CPS≥1) i magesekk eller GØO (Shitara et al., 2020). Primære endepunkt var OS og PFS ved CPS ≥1. Man kunne ikke vise noen bedret overlevelse sammenliknet med kjemoterapi alene. Det var lavere responsrater for pembrolizumab sammenliknet med kjemoterapi i første linje. Responsen varte mye lengre for pasienter som hadde respons på pembrolizumab (13,7 mnd.) sammenliknet med kjemoterapi (6,8 mnd.). Subgruppe-analyser viste forbedret total OS med pembrolizumab ved PD-L1 CPS≥10 (16,0 mot 10,8 måneder) ved MSS svulster.  I en liknende studie, KEYNOTE-859, randomiserte man pasienter med avansert HER-2 neg. GØ AK til førstelinjes kjemoterapi med CAPOX eller FOLFOX eller kjemoterapi + pembrolizumab. Studien var positiv med signifikant forlenget total overlevelse på 12,9mnd. vs. 11,5 mnd. (Janjigian et al., 2023b).

CheckMate-649, en fase III-studie, sammenlignet nivolumab + kjemoterapi med kjemoterapi alene i 1. linje hos pasienter med avansert/metastatisk HER2-negativt adenokarsinom i magesekk, gastroøsofageal overgang eller spiserør (Janjigian et al., 2021). Ved 5 års oppfølging var det fortsatt overlevelsesgevinst, særlig ved PD-L1 CPS ≥5. Median OS var 14,4 måneder med nivolumab + kjemoterapi mot 11,1 måneder med kjemoterapi alene, og 5-års OS var 16 % versus 6 %. Effekten var særlig uttalt ved MSI-H-svulster. Det ble ikke rapportert nye sikkerhetssignaler ved langtidsoppfølging. Behandlingen ble vurdert i Nye metoder og besluttet innført i 2023 for pasienter med PD-L1 CPS ≥5 (Janjigian et al.).. 

RATIONALE-305 var en global fase III-studie som randomiserte pasienter med avansert eller metastatisk HER2-negativ ventrikkel- eller GØO-adenokarsinom til tislelizumab 200 mg hver 3. uke + kjemoterapi (oxaliplatin + capecitabin eller cisplatin + 5-FU) eller placebo + kjemoterapi (Qiu et al., 2024). Primære endepunkter var totaloverlevelse (OS) hos alle pasienter og hos de med PD-L1 TAP ≥5 %. Studien viste signifikant forbedret OS i begge gruppene, med størst effekt ved TAP ≥5 % (17,2 vs. 12,6 mnd.; HR 0,74). Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) ved PD-L1 TAP score ≥5.

Immunterapi i første linje for både AK og PEK

KEYNOTE-590 var en fase 3 studie som randomiserte 749 pasienter med tidligere ubehandlet lokalavansert eller metastastatisk AK (26 %) eller PEK (74 %) i spiserør (inkl. Siewert 1) uavhengig av PD-L1 status, til enten pembrolizumab + kjemoterapi (cisplatin + 5FU) eller til placebo + kjemoterapi (Lu et al., 2021). Halvparten hadde svulster med PD-L1 CPS ≥ 10, og halvparten av populasjon var ikke-asiatiske.

Median OS og PFS var signifikant lengre med pembro + kjemo vs. placebo + kjemo for alle forhåndsdefinerte grupper. For PEK CPS ≥ 10 var mOS 13,9 vs. 8,8 mnd., for alle PEK var mOS 12,6 vs. 9,8 mnd, for alle med CPS ≥ 10 var mOS 13,5 vs. 9,4 mnd., og for alle randomiserte var mOS 12,4 vs. 9,8 mnd. To års overlevelsesrate økte i størrelsesorden fra 16 % til 28 % med tillegg av pembrolizumab hos alle randomiserte. Behandlingen ble vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) i 2022 for både PEK og AK i spiserør ved PD-L1 CPS ≥ 10.

Immunterapi i 1. linje ved HER-2 positiv AK 

KEYNOTE-811 var en fase 3 studie som randomiserte 698 pasienter med lokalavansert eller metastatisk HER2-positiv GØ AK til å motta enten pembrolizumab eller placebo, begge i kombinasjon med kjemoterapi og trastuzumab. En interimanalyse ble publisert i 2023 (Janjigian et al., 2023a). Median PFS for pembrolizumab og placebo var henholdsvis 10 og 8,1 måneder, og median OS var 20 måneder sammenlignet med 16,8 måneder. Resultatene var spesielt bedre hos pasienter med svulster med en PD-L1 CPS ≥1. Resultatene møtte ikke de forhåndsbestemte kriteriene for signifikans, og studien fortsatte til den endelige analysen ble presentert på ESMO 2024. Hos pasienter med PD-L1 CPS ≥1 økte median PFS fra 7,3 – 10,9 mnd. til fordel for pembrolizumab (HR 0,72), og median OS var signifikant økt fra 15,7 – 20,1 mnd. (HR 0,79) (Janjigian et al., 2023b). Behandlingen ble godkjent av EMA i 2023, men er fortsatt til metodevurdering i Norge.

Andre linje systemisk behandling (kreft i spiserør, GØO og magesekk)

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer dersom immunterapi ikke skal benyttes

Som for behandling i 1.-linje, er de fleste studier av behandling i senere linjer dominert av pasienter med AK i GØO og magesekk. Man har sett respons på cellegiftbehandling hos pasienter med PEK, men dokumentasjonen for gevinst av behandling i sistnevnte gruppe er ikke like god som for pasienter med AK.

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer for PEK

Det finnes ikke studier som viser at cellegiftbehandling ved PEK i spiserør i 2. linje gir overlevelsesgevinst sammenlignet med BSC. Irinotekan (evt. i kombinasjon med 5FU), paklitaksel og docetaxel anses likevel som aktuelle regimer etter progresjon på 5FU- og platinumbaserte regimer. Det er vist responsrater på opptil 25 % i studier hvor disse stoffene har vært brukt, enten mot hverandre (Yamamoto et al., 2021) eller sammenlignet med immunterapi (Kato et al., 2019; Kojima et al., 2020). Hos pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) vil det kunne være meningsfullt å tilby et irinotekanbasert regime eller taksaner som 2.-linjes cellegiftbehandling.

Cytostatika behandling i 2. og senere linjer for AK

Irinotekan har vist økt overlevelse ved 2.-linjes behandling sammenlignet med BSC (Thuss-Patience et al., 2011). Docetaxel viste i COUGAR-02-studien en OS på 5,2 mnd. mot 3,6 mnd. med BSC (Bird et al., 2017). En fase III-studie viste ingen signifikant forskjell for OS mellom paclitaxel og irinotekan for pasienter tidligere behandlet med 5-FU- og platinumbasert cellegift (Hironaka et al., 2013).

Ramucirumab er et monoklonalt antistoff som hemmer angiogenese via VGFR-2. Det foreligger to randomiserte studier hvor ramucirumab viser effekt på OS i 2.-linjes behandling. I REGARD-studien viste ramucirumab i monoterapi en OS på 5,2 mnd. mot 3,8 mnd. for placebogruppen (Fuchs et al., 2014). RAINBOW-studien sammenlignet paclitaxel alene med paclitaxel og ramucirumab i 2.-linje. Her viste kombinasjonsarmen en OS på 9,6 mnd. mot 7,4 mnd. for paclitaxel alene (Wilke et al., 2014). Metoden ble avslått i Beslutningsforum i 2017.

I flere studier blir det rapportert at noen av pasientene får tredjelinjes behandling. 

I en randomisert fase III-studie av pasienter med kjemo-refraktær (behandlet med minst to tidligere linjer kjemoterapi) AK i magesekk eller GØO, forbedret trifluridin / tipiracil total overlevelse (OS) sammenlignet med placebo (OS 5.7 mot 3,6 mnd., HR 0,69, P = 0,00058). (Fuchs et al., 2018). 

Medikamentet er avslått av beslutningsforum.

Det er for øvrige cellegifter ikke dokumentert at tredjelinjes behandling har bedre effekt enn beste lindrende behandling i en vestlig populasjon.

Immunterapi ved 2. og senere linje

Immunterapi ved 2. linje ved PEK

ATTRACTION-3 var en fase-3-studie som inkluderte 419 pasienter med avansert øsofagealt PEK etter svikt på platinum/fluoropyrimidin-behandling. Nivolumab forbedret median overlevelse (10,9 vs. 8,4 måneder; HR 0,77) sammenlignet med kjemoterapi og hadde færre alvorlige bivirkninger (18 % vs. 63 %) (Kato et al., 2019). Behandlingen har europeisk markedsføringstillatelse, har vært vurdert i Nye metoder, men ble avslått (nyemetoder.no).

I fase 3-studien RATIONALE-302 ble 512 pasienter med avansert PEK i spiserør, etter progresjon på platinumbasert førstelinjebehandling, randomisert til tislelizumab eller kjemoterapi. Median overlevelse var 8,6 måneder med tislelizumab versus 6,3 måneder med kjemoterapi (HR 0,70). For pasienter med PD-L1 TAP ≥ 10 % var overlevelsen 10,3 måneder mot 6,8 måneder (HR 0,54), med færre alvorlige bivirkninger for tislelizumab (Nilsson et al., 2022). Behandlingen er vurdert i Nye metoder og besluttet innført (nyemetoder.no) uavhengig av PD-L1 uttrykk. 

Immunterapi ved 2. linje ved AK

I KEYNOTE-061 fase III-studien (n = 592), ble pembrolizumab sammenlignet med paclitaxel i andrelinje ved avansert AK i magesekk eller GØO (Fuchs et al., 2018). Pembrolizumab ga ikke signifikant bedret overlevelse sammenlignet med paclitaxel med PD-L1 CPS≥1. I subgruppe-analyse var effekten av Pembrolizumab større for pasienter med PD-L1 CPS≥10 (HR 0,64; 95 % CI 0,41–1,02, median OS 10,4 måneder vs. 8 måneder).

KEYNOTE-059 fase II-studien, kohort 1, undersøkte pembrolizumab monoterapi ved avansert AK i magesekk eller GØO hos 259 pasienter i 3. eller senere behandlingslinje (Fuchs et al., 2018). Den objektive responsraten (ORR) og sykdomskontrollraten (DCR) var henholdsvis 12 % og 27 %, og median OS var 5,6 måneder. ORR hadde en tendens til å være høyere i PD-L1-positive (CPS ≥ 1) svulster og MSI-svulster.

I en koreansk fase II-studie, ble 61 pasienter med metastatisk magesekk-kreft behandlet med pembrolizumab i 2. eller 3. linje (Choi et al., 2019a). Hos pasienter med MSI eller Epstein Barr virus (EBV) positive svulster, var det dramatisk respons (ORR var 85,7 % i MSI og 100 % i EBV positive). For 55 PD-L1 positive pasienter (CPS ≥ 1 %), var ORR signifikant høyere (50.0 % mot 0.0 % for PD-L1 negative), P <0,001).

I ATTRACTION-2 (en asiatisk fase III studie) ble 493 pasienter med metastatisk eller ikke-resektabel AK i magesekk eller GØO randomisert (2:1) til behandling med Nivolumab eller placebo i 3. eller senere behandlingslinjer (Kang et al., 2017). OS var signifikant lenger i nivolumab gruppen med median overlevelse 5,26 mnd. mot 4,14 mnd. i placebogruppen (HR 0,63, 95 % CI 0,51-0,78, p <0,0001). 12 mnd. overlevelse var 26,2 % ved nivolumab og 10,9 % ved placebo.

Immunterapi ved 2. linje ved både PEK og AK

KEYNOTE-181 var en global fase III-studie som inkluderte pasienter med lokalavansert eller metastatisk AK eller PEK i spiserør (inkl. Siewert 1) etter progresjon på 1. linjes behandling (Kojima et al., 2020). Pasientene ble randomisert til monoterapi pembrolizumab eller kjemoterapi (paclitaxel, docetaxel eller irinotekan). Ved PD-L1 CPS ≥ 10 var median OS signifikant bedre med pembrolizumab vs. kjemoterapi (9,3 vs. 6,7 mnd., HR 0,69, p 0,0074). Hos pasienter med PEK var median OS  8,2 vs. 7,1 mnd. (HR 0,78, p=0,0095). Det var ingen forskjell i median OS for hele pasientgruppen (7,1 vs. 7,1 mnd.). Det var signifikant mer toksisitet hos pasienter som mottok kjemoterapi. 

HER2-rettet behandling i senere linje: Trastuzumabderukstekan (T-DXd)

DESTINY-Gastric01-studien var en fase II randomisert studie gjennomført i Japan og Sør-Korea der 187 pasienter med HER2-positiv AK i magesekk eller GØO og som hadde progrediert på minst to tidligere behandlingslinjer, inklusive trastuzumab, ble randomisert 2:1 til T-DXd eller klinikers valg av kjemoterapi (89 % irinotekan og 11 % paklitaksel). T-DXd-gruppen hadde signifikant høyere responsrate (51 vs. 14 %), signifikant lengre median OS (12,5 vs. 8,4 mnd. HR for død 0.59, 95 % CI 0.39-0.88) og median PFS (5,6 vs. 3,5 mnd. HR 0.47, 95 % CI 0.31-0.71) (Shitara et al., 2020).

T-DXd er et humanisert anti-HER2 IgG1 monoklonalt antistoff kovalent bundet til derukstekan (topoisomerase I-hemmer). Viktigste bivirkninger registrert var myelosuppresjon og interstitiell lungesykdom. Resultater fra DESTINY-Gastric02 studien, en én-armet fase II-studie med pasienter med HER-2-positivt AK som har progrediert på førstelinjes behandling, viser ORR 38% og median OS 12,1 mnd. for T-DXd (Janjigian et al., 2023a). 

DESTINY-Gastric04 var en fase III studie som viste signifikant bedret overlevelse i andrelinjes behandling med T-Dxd sammenliknet med ramucirumab og paclitaxel hos pasienter med HER-2 positiv AK i magesekk eller GØO. Median overlevelse var økt fra 11,4 mnd i standard-armen til 14,7mnd (HR=0,7 p=0,004) (Shitara et al., 2025). T-Dxd er derfor innført som standard andrelinjes behandling for denne pasientgruppen i mange land, men avklaring i Beslutningsforum om innføring i Norge foreligger ikke enda. 

Claudin 18.2 positiv AK

Claudin 18.2 er et tight-junction-protein uttrykt i normal mageslimhinne og ofte overuttrykt i ventrikkelcancer. To randomiserte, placebo-kontrollerte fase III-studier (SPOTLIGHT og GLOW) har vist at tillegg av zolbetuximab til førstelinjes kjemoterapi forbedrer totaloverlevelse hos pasienter med Claudin 18.2-positiv, HER2-negativ sykdom sammenliknet med kjemoterapi alene (SPOTLIGHT: median OS 18,2 vs. 15,5 mnd; GLOW: 14,4 vs. 12,2 mnd) (Janjigian et al., 2023b; Shah et al., 2023; Shitara et al., 2023). Til tross for dokumentert klinisk effekt er zolbetuximab per i dag ikke innført i Norge etter vurdering i Beslutningsforum, og er derfor ikke tilgjengelig som standardbehandling.

Anbefalinger

• Biopsibesvarelsen skal gi svar på om det foreligger dysplasi (graderes) eller karsinom (klassifiseres)
• Vurdering av mukosaresektat: 
  • Klassifisere tumor
  • Differensieringsgrad
  • Dybdevekst
  • R-status
  • T-stadium (pT1a, pT1b)
  • Lymfovaskulær infiltrasjon
  • Perinevral infiltrasjon
  • Andre funn
• Biopsimaterialet bør testes mht MMR-/MSI- og PD-L1-status, og ved adenokarsinom også mht HER2-status

Generelt

Biopsibesvarelsen skal, så langt det er mulig, svare på følgende:

1. Foreligger det et infiltrerende karsinom eller bare dysplasi (evt annen lesjon)
2. Dersom det foreligger dysplasi, gradere denne
3. Dersom det foreligger et infiltrerende karsinom, klassifisere tumortypen (basert på WHO-kriterier) og angi andre funn av prognostisk betydning når dette er mulig

Opplysninger som bør oppgis på medfølgende remisse

• Kortfattet anamnese og indikasjon for prøvetakingen
• Tidligere behandlinger eller inngrep som kan påvirke den histopatologiske vurderingen
• Beskrivelse av endoskopiske funn
• Beskrive eventuelle markeringer dersom endoskopiske resektat (EMR/ESD)
• Tydelig spørsmålsstilling

Håndtering av materialet

Rutiner for håndtering av biopsier og endoskopiske resektat (EMR/ESD) bør utformes i nært samarbeid med det patologilaboratorium som skal utføre diagnostikken. Som utgangspunkt bør følgende gjelde:

• Prøver til histologisk undersøkelse fikseres i 10% nøytral bufret formalin (4% formaldehyd)
• For små preparater er det viktig at de kommer raskt i fikseringsvæsken og ikke får anledning til å tørke før fiksering. Mengden av fikseringsvæske bør være rikelig (i forholdet 1:10 med vev: formalin)
• Resektat (fragmentert eller i sin helhet) bør spennes opp på korkplate med mukosasiden opp og sidereseksjonsrender evt markert

Besvarelse av resektatet (EMR/ESD)

Følgende bør inngå i en biopsibesvarelse (se kap 10.2 for håndtering av og besvarelse av operasjonsresektater):

• Klassifikasjon av tumor
• Differensieringsgrad
• Dybdevekst i submukosa (µm, evt. sm-mål)
• R-status (µm)
• T-stadium (pT1a, pT1b)
• Lymfovaskulær infiltrasjon
• Perinevral infiltrasjon
• Andre patologiske funn (ulcerasjon +/-, intestinal metaplasi, dysplasi i plate- eller sylinderepitel, annet)

Spiserør

De to vanligste maligne epiteliale svulster i spiserøret er plateepitelkarsinom og adenokarsinom. I tillegg finnes andre sjeldnere svulsttyper. Dersom det morfologisk er vanskelig å avgjøre hva slags tumor som foreligger, bør det gjøres immunhistokjemisk undersøkelse (eks. CK5/6 og p40 for å påvise plateepiteldifferensiering, evt. nevroendokrine markører for å undersøke for nevroendokrine svulster).

Plateepiteldysplasi og plateepitelkarsinom

Dysplasi (lav- og høygradig) i plateepitelet øker risikoen for utvikling av plateepitelkarsinom. Karsinomene er oftest lokalisert i midtre tredjedel av øsofagus og graderes som høyt differensierte (grad 1), middels differensierte (grad 2) eller lavt differensierte (grad 3) basert på bl.a. graden av cytologisk atypi, mitotisk aktivitet og tilstedeværelse av keratinisering (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019).

Intestinal metaplasi med dysplasi (Barretts dysplasi) og adenokarsinom

Man antar at de fleste tilfeller av adenokarsinom i spiserøret utvikles fra BØ (Barrett’s øsofagus). Dysplasi (lav- og høygradig) og lang BØ (≥10 cm) øker risikoen for kreftutvikling. Begrepet «usikre epitelforandringer» («indefinite for dysplasia») kan benyttes ved lett cellulær og/eller arkitektonisk irregularitet som ikke tilfredsstiller kriteriene for dysplasi, ved betennelse og ulcerasjon, dersom biopsimaterialet ikke er optimalt og dersom de cellulære forandringer ikke når overflateepitelet (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). Immunhistokjemisk undersøkelse med p53 kan av og til være til hjelp i vurderingen (Pimentel-Nunes et al., 2022). Førstegangs dysplasidiagnose bør bekreftes av to gastropatologer.

Adenokarsinom i spiserøret er oftest lokalisert distalt eller i overgangen mellom spiserør og magesekk (GØ-overgangen) og klassifiseres klinisk etter Siewert klassifikasjonen. Svulster som har sitt sentrum innenfor 2 cm distalt for denne overgangen og affiserer spiserøret, klassifiseres i henhold til TNM-klassifikasjonen (versjon 8) (Brierley et al., 2017) som spiserørskarsinom selv om tumor også affiserer første del av magesekken (Siewert II). Hvis tumorsentrum derimot har en avstand på mer enn 2 cm fra overgangen, klassifiseres det som kreft i magesekk (Siewert III).

Tumors vekstmønster varierer, tumor kan vokse tubulært, papillært, mucinøst eller med slimholdige enkeltceller (signetringceller). Adenokarsinom graderes på bakgrunn av andel kjerteldannelse som høyt differensiert (> 95% kjertler, grad 1), middels differensiert (50-95% kjertler, grad 2) og lavt differensiert (< 50% kjertler, grad 3) (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019).

Magesekk

Over 90 % av maligne svulster i magesekken er adenokarsinomer, resten fordeles mellom lymfomer, nevroendokrine svulster, gastrointestinal stromal tumor (GIST) og andre mer sjeldne former.

Dysplasi

De to hovedkategoriene dysplasi som forekommer i magesekken, er intestinal og foveolær type. Disse graderes som enten lavgradig eller høygradig basert på bl.a. graden av kjerneatypi, mitotisk aktivitet og arkitektur. Betegnelsen «usikre epitelforandringer» benyttes dersom dysplasi er vanskelig å skille fra reaktive forandringer, typisk ved små biopsier med uttalt inflammasjon (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019).

Adenokarsinom

Svulster som vokser i kardiaområdet nær GØ-overgangen, klassifiseres som spiserørskreft dersom de affiserer spiserøret og sentrum av svulsten ligger innenfor 2 cm fra GØ-overgangen (Brierley et al., 2017). Helicobacter pylori infeksjon er assosiert med kreft i magesekk, spesielt non-kardia karsinomer. Videre er autoimmun gastritt en risikofaktor for karsinomutvikling.

Det finnes flere klassifikasjonssystemer for inndeling av adenokarsinomer. Tidligere brukte  Laurèns klassifikasjon er nå erstattet av WHO’s klassifikasjon (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019).

WHO’s klassifikasjon har fem hovedtyper og i tillegg flere sjeldne varianter. Hovedtypene er tubulær, papillær, mucinøs, lite kohesiv (inkludert signetringcellekarsinom) og blandet type. Karsinomet graderes på bakgrunn av kjerteldannelse som lavgradig eller høygradig (gjelder de tubulære og papillære hovedtyper).

Sjeldne varianter utgjør ca. 5 % av svulstene. En av disse er adenokarsinom med lymfoid stroma (medullært karsinom) som er karakterisert av betydelig lymfocyttinfiltrasjon i tumor. Epstein-Barr virus (EBV) er påvist i >80 % av svulstene. Denne varianten har relativt god prognose. En annen variant er hepatoid adenokarsinom som består av hepatocytt-lignende tumorceller. AFP kan påvises i tumorcellene immunhistokjemisk og også i serum. Denne svulsten responderer dårlig på kjemoterapi og har dårlig prognose (Søreide et al., 2016).

Videre undersøkelser av biopsimateriale

Ved etablert karsinomdiagnose ved mikroskopisk undersøkelse, bør vevsprøven samtidig undersøkes nærmere med spesifikke analyser for å kunne ta videre stilling til den onkologiske behandlingen. For plateepitelkarsinom i øsofagus er MMR-/MSI- og PD-L1-analyser aktuelt, mens HER2-, MMR-/MSI- og PD-L1-analyser er aktuelle for adenokarsinom i øsofagus og ventrikkel. I ventrikkel kan også analyser for Helicobacter pylori og EBV være aktuelt.

HER-2-analyse

HER2-analyse av biopsi- eller operasjonsmaterialet utføres primært ved immunhistokjemisk undersøkelse på endoskopiske biopsier. Minimum 5 vevsbiter/tumorfragment bør underssøkes (Bartley et al., 2017) . Innfargingsintensiteten av tumorcellenes membran graderes i henhold til nedenstående tabell:

Ved usikkert resultat (2+), kompletteres undersøkelsen med in-situ hybridisering.

Figur og tabell hentet fra Subasinghe et al. (2019). Copyright 2019 Elsevier. Gjengitt med tillatelse .

MMR-/MSI-analyse

Mismatch repair- (MMR-) analyse utføres som regel ved immunhistokjemisk undersøkelse av biopsi- eller operasjonsmaterialet. Fire ulike MMR-proteiner analyseres (MLH1, PMS2, MSH2 og MSH6) for å vurdere om proteinene uttrykkes i tumorcellenes kjerner eller ikke. Dersom ett eller flere MMR-proteiner ikke uttrykkes, foreligger MMR-defekt (dMMR). dMMR (mikrosatelittinstabilitet) i gastroøsofageal kreft er blant annet vist å redusere nytten av neoadjuvant behandling. På den annen side er svulster med dMMR-fenotype vist å være mer sensitive for immunterapi (Boutin et al., 2023; van Velzen et al., 2020).

Mikrosatelittinstabilitet- (MSI-) analyse er PCR-basert og vurderer mikrosatelittstatus ved ulike loci i genomet. Tumor klassifiseres enten som MSI-high eller som MSS (mikrosatelittstabil). Studier har vist god overensstemmelse mellom MMR- og MSI-analyser. 

PD-L1-analyse

PD-L1 analyseres ved immunhistokjemisk undersøkelse av snitt fra biopsi- eller operasjonsmaterialet. Snittene vurderes mht positivitet i tumorceller (TC) og tumorassosierte betennelsesceller (IC).

Fargekriterier:

• TC: membranøs (circumferential eller lateral) PD-L1-farging regnes som positiv.
• IC: membranøs, cytoplasmatisk eller punktat PD-L1-farging regnes som positiv.
• Cytoplasmatisk PD-L1-farging i TC ignoreres.

PD-L1 er en suboptimal biomarkør hvor cut-off-verdier og scoringssystemer stadig endres, forskjellige antistoffkloner benyttes, samt at det er variasjoner mellom laboratoriene. Ulike antistoffkloner for farging av PD-L1 er benyttet i studier som danner basis for behandlingsbeslutninger. Noen studier har vist høy overensstemmelse mellom ulike antistoff i ulike tumortyper, men andre studier har vist at resultatene kan være sprikende.  Man bør oppgi hvilket antistoff som er brukt til analysen.

Ved PD-L1 testing kan man rapportere uttrykk av PD-L1 som  «Tumor Proportion Score» (TPS), «Combined Positive Score» (CPS) og TAP (Tumor Area Positivity) score. 

Hva som skal rapporteres i hvilke tumortyper endres ofte og raskt, etter gjeldende kliniske retningslinjer og behandlingsindikasjoner. Nye medikamenter kan medføre nye terskelverdier, god toveis-dialog med kliniske miljø for relevant og oppdatert rapportering av PD-L1 er anbefalt. 

CPS og TPS beregnes på følgende måte (Agilent Technologies, 2019):

Selv om resultatet av utregningen av CPS kan overskride 100, er maksimal score definert som CPS 100. 

Inntil ytterligere sammenlikningsstudier av de ulike antistoffene foreligger, bør man være oppmerksom på at de sannsynligvis ikke kan behandles som helt ekvivalente (Pimentel-Nunes et al., 2022).Vedrørende rapportering med TPS, gjøres dette inntil videre for plateepitelkarsinom i spiserøret på samme måte som for lungekarsinomer (Agilent Technologies, 2018).

PD-L1 TAP-score (Agilent Technologies, 2019; Liu et al., 2023)

TAP (Tumor Area Positivity) score er en visuell estimasjonsmetode for vurdering av PD-L1-uttrykk i både tumorceller (TC) og tumor-assosierte immunceller (IC). Den er utviklet som et alternativ til cellebasert telling (f.eks. CPS), og er mer i tråd med patologisk praksis basert på mønstergjenkjenning.

Fremgangsmåte:

1. Identifiser tumorområdet på H&E-farget snitt, inkludert tumorceller og stroma med immunceller.
2. Utfør PD-L1 immunhistokjemisk farging
3. Estimer visuelt andelen PD-L1-positive TC og IC i forhold til hele tumorområdet.
4. TAP-score beregnes som:

Opplysninger som bør oppgis på medfølgende remisse

• Histopatologisk diagnose dersom dette er stilt i tidligere biopsi fra tumor
• Eventuell neoadjuvant behandling, og endoskopisk og/eller radiologisk vurdert effekt dersom neoadjuvant behandling
• Operasjonstype (eks. bare spiserøret, spiserøret og del av magesekk, hele eller kun deler av magesekken)
• Tumors lokalisasjon
• Beskrivelse av eventuelle markeringer i preparatet
• Innhold i eventuelle separate glass

Håndtering av preparatet før fiksering

Rutiner for håndtering av operasjonsresektater bør utformes i nært samarbeid med det patologilaboratorium som skal utføre diagnostikken. Som utgangspunkt bør følgende gjelde:

• Resektatet åpnes og oppspennes på plate 
• Dersom resektatet består av både spiserøret og magesekk, bør magesekken åpnes langs curvatura major. Dersom resektatet består av bare magesekken, bør denne også åpnes langs curvatura major 
• Markeringer ved behov
• For fiksering benyttes 10% nøytral, bufret formalin (4% formaldehyd). Mengden av fikseringsvæske bør være rikelig (i forholdet 1:10 med vev: formalin), og det kan være nødvendig å bytte formalin under fikseringingen av større preparat.

Håndtering av preparatet etter fiksering

Ved makroskopisk undersøkelse anbefales det å fotografere resektatet og tegne inn/markere snittuttak på bilde.

Snittuttak utføres etter anbefaling i «Veileder i biopsibesvarelse av maligne svulster, Den norske patologforening» (Den norske patologforening, 2018).

Besvarelse fra patologen

Svarmal utformet i samråd mellom kirurg og patolog bør benyttes, og besvarelsen bør inneholde følgende opplysninger:

• Tumors lokalisasjon. Ved spiserørskreft: bare i spiserøret eller både i spiserøret og magesekk, evt. hvor stor andel av tumor er lokalisert i spiserør/magesekk
• Tumors histologiske type 
• Differensieringsgrad
• Tumors størrelse i 3 dimensjoner
• Infiltrasjonsdybde
• Avstand til proksimale og distale reseksjonsrand
• Avstand til sirkumferent reseksjonsrand i spiserøret, evt. til randen langs curvatura minor og/eller major i magesekk
• Tumorinfiltrasjon i blodkar
• Tumorinfiltrasjon i lymfekar
• Perinevral tumorvekst 
• Totalt antall lymfeknuter og antall lymfeknuter med metastaser 
• Regresjonsgrad etter neoadjuvant behandling (angi hvilket klassifiseringssystem som er brukt for vurdering av regresjonsgrad)ulike klassifiseringssystemer, eks. CAP (Burgart et al., 2021))
• HER2-, MMR/MSI- og/eller PD-L1-status dersom dette ikke er utført tidligere
• Eventuell EBV- og Helicobacter- undersøkelse
• TNM-klassifisering (8. utgave) (Brierley et al., 2017)
• NORPAT-kode