Bakgrunn

Definisjon

Hemolytisk-uremisk syndrom (HUS) kjennetegnes ved triaden hemolytisk anemi, uremi og trombocytopeni.

Etiologi

Omtrent 90 % av HUS-tilfellene hos barn er ervervet diaré-assosiert HUS (D+HUS) eller typisk HUS. De er hovedsakelig utløst av infeksjoner med enterohemoragiske E. coli stammer (EHEC). I Norge er det O157 som er den hyppigst påviste serogruppen (32 %) hos HUS-pasienter i perioden 2015–2019, etterfulgt av O145 (25 %) og O26 (18 %). Det sitter shigatoksin gener (stx1 og stx2) på mobile elementer som kan overføres mellom bakteriene. Stammer som produserer Shigatoksin 2 er i større grad assosiert med utvikling av D+HUS enn de som produserer Shigatoksin 1. Shigatoksin-genene inndeles i subtyper, og bakterien klassifiseres som høyvirulent eller lavvirulent avhengig av hvilken subtype den bærer. I Norge er shigatoksin-subtypene stx2a og stx2d hyppigst assosiert med HUS.

Omtrent 10 % av HUS-tilfellene er ikke diaré-assosiert og benevnes ofte atypisk HUS (aHUS). Årsakene til disse kan videre inndeles i:

• Hereditære: Utløst av komplement defekter (omtrent 50 %) eller mutasjoner i andre non-komplement gener
• Ervervede: Etter luftveisinfeksjoner (spesielt alvorlige pneumokokk-infeksjoner hos spedbarn og småbarn), virus (influensa, HIV), medikamenter og transplantasjoner

Patofysiologi

Fortsatt ukjent, men hovedmomentet er shigatoksin-utløst endotelskade i nyrenes kapillærer og arterioler, plateaktivering og forbruk. Mekanismen bak hemolysen antar man skyldes mekanisk erytrocytt-skade ved nyregjennomblødning. Mikrotrombosering i glomeruli og nyrearterioler fører til lav GFR og uremi.

HUS klassifiseres ofte sammen med andre former for trombotisk mikroangiopati (TMA) som f.eks. trombotisk trombocytopenisk purpura (sjelden hos barn). Årsaken til dette er at de histologiske forandringen man ser ved biopsi er ganske like.

Symptomer og funn

D+HUS rammer i hovedsak barn fra 1 til 5 år. Diare kan initialt være uten blod, men etter 2 til 3 dager blir diareen blodig hos omtrent 2/3. Diareen ledsages oftest av oppkast og av intense magesmerter som kan gi mistanke om tarmperforasjon (1–2 %). Feber er ikke nødvendigvis tilstede. Symptomer på HUS utvikles fra 2 til 12 (median 7) dager etter debut av diare. Barnet får tiltagende svekket allmenntilstand og avtagende urinmengder. Sensoriet er påvirket hos 20–50 %. Kramper kan sees pga. hypertoni, elektrolytt-forstyrrelser eller intracerebral patologi. Hemoglobin verdier kan være normale ved symptomdebut, men faller oftest raskt til <8 g/dl. Trombocyttverdier ved symptomdebut er ofte rundt 50–60 x 10⁹/L og laveste verdier ofte rundt 30–40 x 10⁹/L. Det er sjelden med alvorlig blødningstendens og ingen sammenheng mellom grad av trombocytopeni og nyrefunksjon.

Kreatinin-verdier kan være normale ved symptomdebut, spesielt hos spedbarn (men barnet har oliguri), deretter stigende kreatinin-verdier.

Ved atypisk HUS (aHUS) har pasienten vanligvis ikke forutgående gastrointestinale symptomer, men vage symptomer ev. luftveisymptomer som debutsymptom. Barn med aHUS har ofte en komplement defekt (omtrent 50 %). Overlappende symptomer kan ses.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles på triaden hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nyresvikt.

Blodutstryk viser schistocytter. Haptoglobin er lav og LD høy.

Urinstiks viser mikroskopisk hematuri og proteinuri.

Urinmikroskopi kan vise røde blodlegemesylindre.

Ved innleggelse må materiale samles til diagnostikk:

• Avføringsprøve der EHEC er angitt som problemstilling. Påvisning av stx-gener ved PCR med påfølgende dyrkning av EHEC-isolat. EHEC-isolatet oversendes Folkehelseinstituttet der bakterien karakteriseres og man blant annet påviser stx-subtype og serotype.
• Nasofarynks PCR (Influenza A+B)
• Halsbakt eller annen relevant bakt + PCR ved mistanke om pneumokokk-utløst HUS
• C3 og C4 måles ved innleggelse for å vurdere komplementforbruk (se nedenfor)

Under sykdomsforløpet må hemoglobin, leukocytter, trombocytter, LD, elektrolytter, karbamid og kreatinin følges daglig.

Ved mistanke om aHUS og lave C3 og/eller C4 verdier er det en sannsynlig bakenforliggende komplementdefekt. Diskuter videre utredning med regionavdeling, se noen momenter under.

Mistanke om atypisk HUS (aHUS)

• Ved sterk mistanke om komplement-utløst aHUS eller TTP skal det tas følgende prøver: C3, C4, CFH, CFI, CFB membrane cofactor protein MCP (CD46), thrombomodulin og antifaktor H antistoffer inkl genetiske tester. Komplementanalyser inkl. analyse av genetiske defekter gjøres via Universitetet i Lund (www.skane.se). Prof Diana Karpman kan kontaktes for råd.
• ADAMTS 13 mangel eller aktivitet kan være aktuelt å undersøke (St Olavs hospital).
• Genetiske prøver for DGKE (diacylglyerol kinase ὲ-mutasjon) og Cobalamin C mangel må vurderes (svært sjelden, kan vente, men has i mente som mulig differensialdiagnose).

Behandling og oppfølging

Hovedsakelig symptomatisk behandling:

• Væske resuscitering skal gjøres umiddelbart ved gastrointestinale symptomer og mistanke om HUS. Prerenal uremi kan bidra til videre nyresvikt som en konsekvens av grunnsykdommen og må prøve å forebygges mest mulig. Hvis 1–2 væskestøt ikke hjelper på diuresen bør man være tilbakeholden med mer væske.
• Væskebalanse: Meget nøye overvåking, må/bør ev. gjøres opp hver 12. time. Dehydrering må unngås da det kan forverre nyreskaden.
• Elektrolyttkorrigering og dialyse hvis nødvendig. Dialysemetode er ikke avgjørende for prognosen, men peritonealdialyse er mindre aktuelt ved uttalte gastrointestinale symptomer.
• Det skal ikke gis diuretikum for å prøve å sette i gang diuresen. Husk på at barna oftest er dehydrerte tidlig i forløpet og at det i tillegg er tromber i glomeruli. Diuretikum brukes kun ved åpenbar overhydrering og ved begynnende diurese.
• Blodtransfusjoner: Man bør være tilbakeholden. Gis ikke ved Hb > 6–7 g/dl og gis kun på indikasjon/ved symptomer.
• Trombocyttransfusjoner: Gis vanligvis kun ved blødning.
• Behandle hypertensjon.

For øvrig henvises til kapittel Akutt nyresvikt for behandling av akutt nyresvikt.

Antibiotika gis kun ved tilleggsindikasjon, ikke som behandling for HUS.

Eculizumab er og prøvd på D+HUS med uttalte CNS symptomer og stort komplement-forbruk, se under.

Behandling av aHUS

Eculizumab (Soliris^®), et monoklonalt antistoff mot humant C5-komplementprotein, er standard behandling ved mistenkt eller bekreftet komplement-mediert aHUS. For dosering se UpToDate eller Kinderformularium/KOBLE.

Ved utvikling av nyresvikt bør det foretas dialyse, som ved typisk HUS.

Prognose

Oftest god, men kronisk nyresvikt sees hos 5–10 %, og mortalitet er beskrevet hos 5–10 %.
Prognostisk dårlige tegn: Atypisk HUS, oliguri > 14 dager, anuri > 7 dager, dialyse > 7 dager, CNS symptomer og hypertensjon.

Meldeplikt

Diaréassosiert hemolytisk uremisk syndrom (D+HUS) er en varslingspliktig og meldingspliktig sykdom, gruppe A. Hvis man mistenker eller påviser et tilfelle skal kommunelegen umiddelbart varsles.

Dersom kommunelegen ikke kan varsles, skal Folkehelseinstituttet umiddelbart varsles ved å ringe den døgnåpne Smittevernvakta, tlf. 21 07 63 48.

Referanser

1. Walsh PR, Johnson S. Treatment and management of children with haemolytic uraemic syndrome. Arch Dis Child 2018;103:285-291
2. Loriat C et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2015 April 11.
3. Fakhouri F et al. Hemolytic uremic syndrome. Lancet 2017;390:681-696
4. Jenssen GR, et al. Clinical features, therapeutic interventions and long-term aspects of hemolytic-uremic syndrome in Norwegian children: a nationwide retrospective study from 1999-2008. BMC Infect Dis 2016; 16:285
5. UpToDate 2020: Clinical manifestations and diagnosis of Shiga-toxin producing Eschericia coli (STEC) hemolytic uremic syndrome. Overview of hemolytic uremic syndrome in children

 

Publisert 1998: Anna Bjerre og Eirik Monn

Revidert 2006: Anna Bjerre og Lars Krogvold

Revidert 2012: Anna Bjerre, Trine Tangeraas og Line Vold