3. Infeksjoner

Når man måler serumspeil av antibiotika er det primært med tanke på tre forhold:

i) effekt, ii) toksisitet og iii) for å unngå resistensutvikling.

Aminoglykosider (gentamicin og tobramycin)

Aminoglykosider (AG) har et konsentrasjonsavhengig bakteriedrap, høy dose gir optimal bactericid effekt og minst resistensutvikling. Meta-analyser tyder på at AG-dosering en gang i døgnet er minst like effektivt og gir mindre bivirkninger enn dosering flere ganger i døgnet. AG virker best på gramnegative bakterier, men kan også ha effekt på stafylokokker og enterokokker, samt ha en synergistisk effekt med beta-laktam antibiotika.

Dosering

Ved dosering en gang i døgnet er «vanlig» dosering av både gentamicin og tobramycin hos barn 7 mg/kg (BNF for children 2012). Døgndosen kan økes opp mot 10 mg/kg avhengig av serumspeil, evt. manglende klinisk effekt eller svært resistent mikrobe. Hos voksne doseres AG oftest i doser på 5–7 mg/kg, og døgndoser > 500 mg anvendes hos «tunge» pasienter med alvorlige infeksjoner. Hos svært overvektige barn anbefales det at dosen reduseres til ”beregnet normalvekt for høyde/alder” da aminoglykosider i liten grad distribueres i fettvev.

Monitorering

Ved dosering en gang i døgnet vil det vanligvis være tilstrekkelig å måle serumspeil rett før 2. eller 3. dose (bunnverdi). Ved måling av bunnverdi tilstrebes en verdi < 1,0 mg/l.

Bunnverdi > 1,0 mg/l: Enten forlenges doseringsintervallet med 12 timer, mest aktuelt ved nyresvikt og/eller hvis bunnverdi er > 2,0 mg/l. Kreatinin bør alltid kontrolleres ved forhøyet bunnverdi. Mer praktisk er å redusere dosen med 20 %. Kan gjøres f.eks. hvis pasienten er i klinisk bedring og det ikke er mistanke om nyreaffeksjon.

Måling av toppverdi er ikke nødvendig ved dosering med høy dose AG en gang i døgnet. En rekke studier har vist at man nesten alltid oppnår tilstrekkelig høye toppkonsentrasjoner ved slike doseringsregimer. Unntak fra dette kan være kritisk syke pasienter med sepsis, multi-traume eller brannskader. Disse pasientene kan ha et høyt distribusjonsvolum og høyere dosering kan være nødvendig for å oppnå toppkonsentrasjoner > 12–15 mg/l.

Vankomycin

Revidert 2022 (Thaulow, Klingenberg, Knudsen, Døllner)

Bakgrunn

• Vankomycin-indusert bakteriedrap er ikke avhengig av høy toppkonsentrasjon, men korrelerer med forholdet mellom vancomycin konsentrasjonen gjennom døgnet (AUC) og minste hemmende konsentrasjon (MIC) til aktuell mikrobe (AUC-MIC-ratio).
• Vankomycin elimineres renalt, men nefrotoksitet er uvanlig ved vankomycin-monoterapi i doser < 80 mg/kg/d, eller hvis kombinasjon med ikke-nefrotoksiske antibiotika.
• Vankomycin er mest sannsynlig ikke ototoksisk.
• Vankomycin er et ”reserve-preparat” som gis ved påvist eller mistenkt infeksjon med Gram-positive bakterier (fortrinnsvis stafylokokker og enterokokker) som er resistente mot andre antibiotika.

Dosering

• Døgndoser på rundt 60 mg/kg er anbefalt hos barn, og gir en AUC som oftest vil være tilstrekkelig i behandling av de fleste aktuelle infeksjoner
  • Forslått startdosering hos barn i alder 1 mnd. til 18 år er 15 mg/kg x 4. (jfr. KOBLE)
• Ved redusert nyrefunksjon må doseringsintervall vurderes forlenget til 8 eller 12 timer

Monitorering

Dette gjøres primært for å sikre terapeutisk effekt og for å unngå resistensutvikling. Mål alltid også kreatinin ved oppstart behandling.

• Ved normal nyrefunksjon: Mål vankomycin bunnkonsentrasjon 30 min før 5. dose (ved dosering x 4)  
• Ved nedsatt nyrefunksjon: Mål vankomycin bunnkonsentrasjon 30 min før 3. eller 4. dose 

Vi anbefaler følgende mål for vankomycin bunnkonsentrasjon:

Bunnkonsentrasjon > 5 (6-10) mg/L er antagelig tilstrekkelig ved fleste pediatriske infeksjoner med:

• Koagulase-negative stafylokokker  
• Vankomycin-følsomme MRSA (vankomycin MIC < 1 mg/L)
• Ved ukjent mikrobe

 Bunnkonsentrasjon på 15-20 mg/L anbefales ved følgende «spesielle indikasjoner»:

• Mistenkt eller bekreftet penicillin-resistente pneumokokker
• MRSA med nedsatt følsomhet for vancomycin (MIC 1-2 mg/L)
• Endokarditt

 Vankomycin dosen justeres i forhold til målte bunnverdier

• Bunnkonsentrasjoner ≤ 5 mg/L ved vanlige infeksjoner: Døgndosen økes med 20-25 %
• Bunnkonsentrasjoner < 15 mg/L ved «spesielle indikasjoner» som anført over: Døgndosen økes med 20-25 %.
• Bunnkonsentrasjoner > 20 mg/L: Døgndosen reduseres med 20-25 %.

Litteratur

1. Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND et al. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics 2004; 114: e111–8.
2. McDade EJ, et al. Once-daily gentamicin dosing in pediatric patients without cystic fibrosis. Pharmacotherapy 2010; 30: 248–53.
3. Jenh AM, et al. Extended-interval Aminoglycoside Dosing in Pediatrics. Pediatr Infect Dis J 2011;30: 338–339
4. http://www.medicinescomplete.com/mc/bnfc/current/PHP12762-aminoglycosides.htm
5. Royal childrens hospital. https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Vancomycin/ 
6. Olson J, et al. Intravenous Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring in Children: Evaluation of a Pharmacy-Driven Protocol and Collaborative Practice Agreement. J. Pediatr. Infect. Dis. Soc. 2019, 9, 334–341.
7. Tkachuk S, et al. The Relationship Between Vancomycin Trough Concentrations and AUC/MIC Ratios in Pediatric Patients: A Qualitative Systematic Review. Pediatr. Drugs 2018, 20, 153–164.
8. Fitzgerald JC et al. Vancomycin Prescribing and Therapeutic Drug Monitoring in Children With and Without Acute Kidney Injury After Cardiac Arrest. Pediatr. Drugs 2019, 21, 107–112
9. Liu C, et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clin. Infect. Dis. 2011, 52, e18–e55
10. Frymoyer A, et al. Current recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 398-402.
11. Broome L, et al. An evaluation of initial vancomycin dosing in infants, children and adolescents. Int J Pediatr 2011; 2011:470364
12. Habib et.al. ESC Guidelines for the management of ineffective endocarditis. European Heart Journal.2015. 36, 3075-3123
13. Le J, et al. Improved vancomycin dosing in children using area under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: e155-e163.
14. Rajon K, et al. Vancomycin use, dosing and serum trough concentrations in the pediatric population: a retrospective institutional review. Pharmacy Pract 2017; 15: 887

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Henrik Døllner