Bakgrunn

Insidens av venøs trombeembolisme (VTE) er vesentlig lavere hos barn enn voksne. Hyppigst forekommer tilstanden før ett-års alderen og i tenårene. VTE hos barn er i all hovedsak sekundært til prematuritet, malignitet, medfødt hjertesykdom, juvenil SLE, traume, kirurgi, bruk av sentrale venøse katetre (SVK), parenteral ernæring og immobilisering. Etiologien er oftest multifaktoriell. Befolkningsstudier har vist at idiopatisk VTE bare utgjør 2–8,5 % av alle tilfellene hos barn. Arvelige trombofile tilstander utgjør mindre enn 10 % av tilfellene. Mortalitet på grunn av dyp venetrombose/lungeemboli (DVT/LE), uten annen tilgrunnliggende sykdom, er rapportert til 2,2 % i en kanadisk studie, mens en prospektiv nordisk studie på trombose hos barn med akutt lymfatisk leukemi fant en dødelighet på 6,4 %.

Symptomer og funn

Dyp venetrombose

Hevelse, smerter, ømhet langs venøse kar, dilaterte overfladiske vener, økt hudtemperatur, rubor og feber. Ved SVK-relatert DVT ses ofte langsom utvikling, preget av kateterrelaterte problemer som infusjons-/aspirasjonsproblemer, sepsis og kollateral sirkulasjon på huden. I sjeldne tilfeller ses vena cava superior-syndrom, kylothorax og lungeemboli.

Lungeemboli

Ved mindre, perifere LE domineres bildet av halvsidig respirasjonsavhengig smerte, eventuelt dyspne og hoste med hemoptyse. Symptombildet kan være beskjedent. Kliniske funn er dempning, gnidningslyd eller eventuelt lokaliserte knatrelyder. Helt normale lungefysikalia forekommer.
Ved massiv LE ses synkope, dyspne, sentrale brystsmerter og eventuelt sirkulasjonsstans.
Typiske kliniske funn ved massiv LE er sinustakykardi, galopprytme, hypotensjon, forhøyet venetrykk, hypoksi, takypne samt presjokk/sjokk.

Cerebral venøs trombose

Symptomer er ofte diffuse og utvikles langsomt. Nyfødte og mindre barn preges av irritabilitet, slapphet og generaliserte kramper. Fokale symptomer er sjeldne. Klinisk ses spent fontanelle, dilaterte skalpvener, og i noen få tilfeller ses hevelser over øynene. Eldre barn presenterer ofte med feber, oppkast, hodepine, kramper og fokale funn. Klinisk ses endret bevissthet og endret atferd som kan gi mistanke om intoksikasjon, fokale nevrologiske utfall og papilleødem. En tilgrunnliggende sykdom kan prege bildet, som traume, meningitt eller hypoksi.

Nyrevenetrombose (NVT) hos nyfødte

Relativt sjelden tilstand. Rundt 70 % av tilfellene ensidig, noe hyppigere på venstre side. Overhyppighet blant gutter (ca. 2/3). Trombosen kan ofte bre seg ut i vena cava inferior. Risikofaktorer (ikke alltid tilstede) er diabetes hos mor, trombofil tilstand, polycytemi, dehydrering, sepsis, inneliggende navlevenekateter. Kliniske funn er palpabel masse i flanken, hematuri og proteinuri, trombocytopeni, ev. hypertensjon. Ved bilateral NVT er det fare for nyresvikt.

Diagnostikk og utredning

Blodprøver

Hemoglobin, trombocytter, INR, APTT, fibrinogen, D-dimer, kreatinin, albumin, Ca²⁺, Mg²⁺.
Rutinemessig trombofiliutredning av alle barn med VTE anbefales ikke. I tilfeller med idiopatisk/uprovosert VTE vil utredning være viktig. Se tabell under for veiledning. Ved uprovosert VTE hvor behandling med DOAK kan bli aktuelt, bør fosfolipid-antistoffer måles før oppstart av antikoagulasjon (hepariner interagerer med lupus antikoagulans).

Anbefalt utredning for medfødt/ervervet trombofili

Trombofiliutredning

Aktivert protein C (APC) resistens, antitrombin, protein C, protein S, fosfolipid-antistoffer (lupusantikoagulans, anti-kardiolipin og anti-beta 2 glykoprotein), homocystein, Lp(a), faktor VIII, faktor V Leiden-mutasjon og protrombinpolymorfisme.
Det kan vurderes å rekvirere: antinukleære antistoffer (ANA), komplementfaktor 3 og 4, samt lipidstatus.
Barn har aldersavhengige referanseverdier for protein C, protein S og antitrombin. Dette er spesielt uttalt i nyfødtperioden og hvis disse prøvene tas tidlig kan det medføre tolkningsproblemer.

*Verdiene er avhengig av reagens og utstyr, disse er utført på STA^® analysator.

Bildediagnostikk

DVT: Ultralydundersøkelse, ekkokardiografi, venografi, MR-venografi.
Lungeemboli: Rtg. thorax, CT-thorax med lungeemboli-protokoll, ekkokardiografi, ev. pulmonal angiografi. Ventilasjon-perfusjonsscintigrafi krever samarbeid og egner seg kun til større barn.
Cerebral venøs trombe: MR og MR-venografi.

Behandling og oppfølging

Målet med antikoaulgasjonsbehandling av venøs tromboembolisme er å hindre progresjon eller embolisering av tromben. I enkelte tilfeller kan kateterbasert trombektomi være aktuelt. Valg av behandling kan være vanskelig, og bør diskuteres med kolleger som har erfaring i slik behandling
Per i dag finnes ikke internasjonale guidelines for bruk av DOAK hos barn. Slik behandling er fortsatt å anse som utprøvende, men benyttes i økende grad.

Før oppstart av behandling bør alle få vurdert blødningsrisiko. For disse pasientgruppene diskuteres med hemostasekyndig.

1. Pasienter med trombocytter < 30 x 10^9/L
2. Pågående blødning
3. Nylig større kirurgi (< 48 timer. Omfatter ikke beinmargsundersøkelse, SVK-anleggelse eller spinal punksjon)
4. Blødningsforstyrrelser (von Willebrand eller hemofili)
5. Antikoagulerte (mekaniske hjerteklaffer eller stent)

1. Behandling av perifer venøs tromboembolisme hos nyfødte

*Dersom man opplever store problemer med subkutan administrasjon av LMWH hos nyfødte, er det rapportert tilfredsstillende behandling med enoksaparin 1 mg/kg x 3 intravenøst. Alternativt kan man gi LMWH subkutant på insuflon.

2. Behandling av perifer VTE hos barn > 2 måneder, > 2 år for DOAK

*Ved utbredt DVT eller massiv lungeemboli forlenges heparinbehandlingen til dag 14 eller lenger, mens oppstart warfarin utsettes til dag 5 og oppstart DOAK utsettes til samme dag som siste dose heparin/LMWH.

Varighet av antikoagulasjon (9)

*6 uker kan være tilstrekkelig behandling for provosert trombe ved full rekanalisering etter seks uker, fravær av høyrisiko situasjon (aktiv kreft, prot. C-/prot. S-/AT-mangel, SLE) og fravær av høyrisiko trombe (lungeemboli, behov for trombolyse).

**Warfarin (INR 1,5–1,8) eller LMWH (halv dose).

• Ved SVK-assosiert VTE er det ikke nødvendig å fjerne SVK hvis den fortsatt fungerer.
• Ved manglende respons eller massiv/livstruende VTE vurderes trombolytisk behandling, se eget kapittel.
• Påvist arvelig trombofili eller antifosfolipidantistoffer påvirker ikke varighet eller intensitet av behandlingen.

3. Behandling av cerebral sinusvenetrombose (CSVT)

*Dersom ikke tilfredsstillende rekanalisering eller fortsatt symptomer etter 3 md., ytterligere behandling i 3 md. (totalt 6 md.).

• Pasienter som har hatt sinusvenetrombose må få sekundær profylakse ved re-eksponering for risikofaktorer som f.eks. asparaginase (og i 3 uker etter asparaginase) eller nefrotisk syndrom.
• Ved signifikant DVT (proksimal DVT, CSVT eller PE), kan man vurdere å pause asparaginase i 4 uker til tilstanden er mere avklart.

4. Primær profylakse

Primær profylakse ved SVK eller trombofili anbefales ikke. Det kan være unntak for langtids hjemme-TPN på SVK hvor profylakse med vitamin K-antagonist (VKA) foreslås. Korttidsprofylakse i høyrisikosituasjoner, som kirurgi, immobilisering og traume, bør vurderes. Det finnes ingen publiserte data som kan danne grunnlag for entydige anbefalinger i dag.

5. Residiv

• Residiv av idiopatisk VTE: Livslang antikoagulasjon med VKA eller DOAK. Gjelder også residiv av VTE sekundært til strukturelle venøse abnormaliteter, hvis ikke kirurgisk/perkutan behandling er mulig.
• Sekundær tromboemboli: Hvis residiv under profylaktisk behandling, fortsett med behandlingsdose inntil utløsende faktor (f.eks. SVK) er fjernet, minimum 3 md. behandling.

Medikamenter

Lavmolekylært heparin

LMWH har flere fordeler sammenlignet med ufraksjonert heparin og warfarin: Farmakokinetikken er forutsigbar og medfører enkel monitorering, administreringen er subkutan, det er mindre risiko for bivirkninger og interaksjoner med andre legemidler og kost, og det er nedsatt risiko for heparin-indusert trombocytopeni (HIT) og sannsynligvis for osteoporose. LMWH har anti-Xa-aktivitet og anti-IIa-aktivitet, hvor førstnevnte er dominerende.

Dosering av enoksaparin (Klexane^®) og dalteparin (Fragmin^®) subcutant

*Profylakse kan gis 1 gang daglig (full dose som ved behandling, men kun 1 dose/d), men obs. varierende og utilstrekkelig antikoagulasjon i en større del av døgnet. Må vurdere i forhold til gevinst. 

• NB! De yngste barn trenger ofte høyere dosering. Dette er grunnlaget for det anbefalte kontrollopplegg av anti-Xa-aktivitet i startfasen og senere.
• Monitorering: Anti-Xa-aktivitet dag 2, 4 timer etter injeksjon.
  Når man er kommet i «steady state», kan anti-Xa nivå kontrolleres x 1/md.
• Behandling: Terapeutisk nivå 0,5–1,0 E/mL
  Profylakse: Måler ikke anti-Xa

Dosejustering

*Dosene rundes av til hele tall og ev. passende ferdigfylt sprøyte.

Behandlingssvikt
Vurder arvelig/ervervet antitrombinmangel. Tilstanden kan behandles med tilførsel av antitrombinkonsentrat eller plasma. Heparin virker via antitrombin!

Kontraindikasjoner
Skade eller operasjon på sentralnervesystemet siste 2 uker, fersk hjerneblødning, blødning i mage/tarm, alvorlige koagulasjonsforstyrrelser, epidural/spinalkateter, heparinallergi, alvorlig nyresvikt. Se Felleskatalogen.

LMWH bør ikke administreres < 24 t før spinalpunksjon og prosedyrer med økt blødningsfare. Kan gjenopptas 6 timer etter spinalpunksjon (24 timer hvis blødning ved spinalpunksjonen).

Komplikasjoner

Blødning
Ved behandlingskrevende blødning: Stans heparintilførselen og gi 1 mg protaminsulfat per 1 mg enoxaparin (100 E dalteparin) ved siste dosering hvis innenfor 3–4 timer. Gis over 10 minutter, maksimal dose 50 mg. Infusjonshastighet må ikke overskride 5 mg protaminsulfat per minutt.

Pasienter som er allergiske mot fisk eller som har fått protaminsulfat tidligere, kan utvikle allergiske reaksjoner under infusjonen. Protaminsulfat nøytraliserer anti-faktor IIa-aktiviteten, men kun delvis anti-faktor-Xa-aktiviteten.

Andre sjeldne bivirkninger
HIT, osteoporose og white clot syndrome (arteriell trombose).
Alternativ antikoagulasjonsbehandling ved HIT:

• Danaparoid (Orgaran), se Chalmers guidelines fra 2011.
• Argatroban (Novastan) 0,75 μg/kg/min (ved nedsatt leverfunksjon 0,2 μg/kg/min).

Standard heparin

Antikoagulerende effekt er umiddelbar og potenserer koagulasjonshemmeren antitrombin. Nedsatt konsentrasjon av antitrombin reduserer effekten av heparin. Kort halveringstid gir rask reversibel effekt ved seponering.

Dosering
I. Metningsdose: Standard heparin 75 E/kg på 10 minutter
(unngå bolus ved høy blødningsrisiko, hos spedbarn eller ved cerebral venøs trombose)
II. Vedlikeholdsdosering:
< 1 år: 28 E/kg/time
> 1 år: 20 E/kg/time
III. Ønsket terapeutisk nivå: 60–85 sek

Nomogrammet er basert på at APTT 60–85 s reflekterer anti Xa 0,35–0,70 E/ml eller en heparinkonsentrasjon på 0,2–0,4 E/ml målt ved protaminsulfatnøytralisering. Dette vil være avhengig av laboratoriets reagenser og du bør kjenne referanse- og terapiområdet for APTT reagenset i eget laboratorium og sammenlikne med ovennevnte verdier før du bruker nomogrammet.

Monitorering
APTT måles 6 timer etter start og 4 timer etter hver doseendring. Når pasienten er i terapeutisk nivå, måles hemoglobin, trombocytter og APTT en gang daglig. Det er viktig å unngå heparinkontaminering av blodprøven.

Bivirkninger
Blødning, osteoporose og heparinindusert trombocytopeni (HIT).

Behandling av alvorlig blødning
Stans infusjon og gi protaminsulfat intravenøst etter skjema. Protaminsulfat gis over 10 minutter, maks. 5 mg/minutt. Maksimal dose er 50 mg. Samme forholdsregler som for lavmolekylært-heparin.

Vitamin K-antagonist

Warfarin er en vitamin K-antagonist. Vitamin K-avhengige proteiner som deltar i koagulasjonen er faktor II, VII, IX, X samt inhibitorene protein C og protein S. Konsentrasjonen av disse faktorene er lavere hos nyfødte og under hele oppveksten. Effekt av warfarinbehandling inntrer tidligst 3–5 dager etter påbegynt behandling.

Dosering
Metningsdose dag 1
Ved utgangs-INR 1,0–1,3: Warfarin (Marevan^®) 0,2 mg/kg p.o. (maks: 10 mg)
Metningsdose dag 2 til 4

Vedlikeholdsbehandling etter dag 4

Monitorering
Det er nødvendig med hyppigere kontroller enn hos voksne på grunn av varierende vitamin K-innhold i brystmelk, melkeerstatninger og TPN, og fordi barnet ofte har tilgrunnliggende sykdom med behov for andre medikamenter og dermed økt fare for interaksjoner. Kontrollér INR minst hver 7.–14. dag. Vurdér hjemmemonitorering.

Intensitet av warfarinbehandling
INR 2,5–3,5: Mekaniske hjerteklaffer, mitralstenose, trombe i venstre ventrikkel, profylakse etter hjerteinfarkt, trombe i perifer arterie.
INR 2,0–3,0: DVT, lungeemboli, hjerneslag og profylakse mot perifere embolier. Kardiomyopati.

Kontraindikasjoner
Alvorlig lever-/nyresvikt. Hypertensjon. Graviditet.

Komplikasjoner
Blødning. Non-hemoragiske komplikasjoner, som trakeal kalsifikasjon, hudnekroser og håravfall er meget sjeldne. Hvis der oppstår hudnekroser, vurderes protein C- eller protein S-mangel.

Alvorlig blødning
Vitamin K1 (Fytomenadion) 5–10 mg intravenøst over 10–20 minutter (obs. anafylaksifare!). Effekt etter 4–6 timer. Ved livstruende blødning gis virusinaktivert ferskfrosset plasma (Octaplas) 20 ml/kg og eventuelt protrombinkonsentrat (Octaplex/Prothromplex total) 50 E/kg. Man pleier å runde av slik at barn under < 10 kg får ½ hetteglass Prothromplex og større barn får et helt hetteglass Prothromplex (ev. 2 for store barn). Erytrocyttkonsentrat avhengig av tilstand.
Ved kritisk antikoagulasjonsbehov (f.eks. ved mekaniske hjerteklaffer) bør man relativt raskt starte opp LMWH når INR faller under ønsket nivå for å unngå trombosering.

Tiltak før operative prosedyrer og spinalpunksjon
Warfarin må seponeres i god tid, INR helst < 1,5 før prosedyre, eventuelt bør man starte opp med LMWH som pauses 24 timer før planlagt inngrep.

Viktige interaksjoner
Grønnsaker, melkeerstatninger og total parenteral ernæring. Medikamenter bør alltid kontrolleres for interaksjon, spesielt antibiotika og antiepileptika.

Direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK)

Legemiddelgruppen som betegnes DOAK inkluderer de direkte trombin-hemmerne dabigatran, og de direkte faktor Xa-hemmerne rivaroksaban, apiksaban og edoksaban. Foreløpig er det dabigatran og rivaroksaban som er godkjent for bruk hos pediatriske pasienter i Norge. Studier pågår for apiksaban og edoksaban.

RCT-studier på dabigatran og rivaroksaban har vist sammenlignbar effekt med vitamin K-antagonist og lavmolekylært heparin på behandling av primær VTE og forebygging av tilbakevendende VTE, uten økt alvorlig blødning. Det er sett noe mer GI blødninger ved bruk av dabigatran og noe mer store menstruasjonsblødninger på rivaroksaban. Begge de aktuelle RCT på DOAK inkluderte få pasienter < 2 år, og evidensen anses som svakere i denne aldersgruppen. I tillegg var premature/nyfødte med lav fødselsvekt, barn med høy risiko for blødning og/eller trombocytopeni og barn med nyre- eller leversvikt ekskludert fra studiene. Man har derfor ikke dokumentasjon for bruk av DOAK hos disse gruppene.
Bruk av DOAK hos barn anbefales først fra > 2 års alder, med sterkest evidens for barn/ungdom > 11 år, men både dabigatran og rivaroksaban er godkjent for bruk fra nyfødtalder for barn født til termin.

Sammenlignet med vitamin K-antagonist har DOAK et langt mer forutsigbart dose-respons forhold og det er ikke behov for monitorering med blodprøver. Dette medfører en klar fordel for pasienten, ikke minst i barnepopulasjonen.

Kontraindikasjoner for DOAK

• Mekaniske hjerteklaffer
• Trippel-positive fosfolipidantistoffer (eller dobbelt-positive med høye titer)
• Nyresvikt
• Leversvikt
• Graviditet/amming

Medikamentinteraksjoner bør kontrolleres før oppstart.

Dosering
Doseringsveiledning for både rivaroksaban og dabigatran finnes på koble.info. Dabigatran finnes i kapsler og granulat, mens rivaroksaban er tilgjengelig som tablett og mikstur. For begge medikamentene, og spesielt dabigatran, er det mange doseringstrinn avhengig av både alder og vekt og det er derfor ikke gjengitt her. Det anbefales minst fem dager med parenteral antikoagulasjon (vanligvis LMWH) før overgang til DOAK. Første dose DOAK gis samtidig med siste dose LMWH. Samme dosering for behandling av VTE og forebygging av tilbakevendende VTE.

Alvorlig blødning
Ved alvorlig blødning stoppes administrasjon av DOAK, det gis fibrinolysehemmende behandling (traneksamsyre) og eventuelt tillegg av protrombinkompleks-konsentrat. Det finnes antidot for reversering av effekten til bl.a. dabigatran (idaruzicumab (Praxbind^®)) og rivaroksaban/apiksaban (andexanet alfa, FXa Inhibitor (Ondexxya^®)) men ingen av disse er godkjent for bruk hos barn.

Tiltak før operative prosedyrer og spinalpunksjon
DOAK bør pauses 24 t før og 12 t etter inngrep/prosedyrer med lav risiko for blødning, og 48 t før og 24 t etter inngrep/prosedyrer med høy risiko for blødning.

Referanser

1. Tuckuviene R et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost 2016; 14(3):485-94.
2. Chalmers E et al. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol 2011; 154(2):196-207.
3. Blanchette VS et al. Sick Kids Handbook of Pediatric Thrombosis and Hemostasis. 2nd ed. Basel, Switzerland: Karger 2017; 30:358.
4. Monagle P et al. Developmental haemostasis. Impact for clinical haemostasis laboratories. Thromb Haemost 2006; 95(2):362-72.
5. Monagle P et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 Suppl):e737S-801S.
6. Monagle P et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv 2018; 2(22):3292-316.
7. Halton J et al. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2021; 8(1):e22-e33
8. Male C et al. Rivaroxaban compared with standard anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism in children: a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol 2020; 7(1):e18-e27.
9. Chaudhary R et al. Evaluation of direct oral anticoagulant reversal agents in intracranial hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5(11):e2240145.
10. Bhat RV et al. How I treat pediatric venous thromboembolism in the DOAC era. Blood 2024; 143(5):389-403.

Annen anbefalt litteratur og nettsteder

• Thromboembolic Complications during Infancy and Childhood; Andrew, Monagle, Brooker. ISBN: 1-55009-036-4
• Pediatric Thromboembolism and Stroke Protocols; Andrew M., deVeber G. ISBN:1-55009-056-9
• http://thrombosiscanada.ca
• I tillegg finnes en gratis telefontjeneste i USA som heter 1800NOCLOTS (tel. 00-1-905 645 11 9)

Tidligere versjoner

Versjon 2006: Ann E. Åsberg
Revidert versjon 2010: Ann E. Åsberg og Ellen Ruud
Revidert versjon 2017: Kirsten Jarvis, Jon Helgestad og Ellen Ruud