Bakgrunn

Tubulopatier omfatter en svært sammensatt gruppe av sjeldne sykdommer. Det dreier seg om primære og sekundære, isolerte og sammensatte defekter. De fleste medfødte tubulopatiene debuterer før 1 års alder. Mistanke om en tubulopati bør reises ved ulike funn som polyuri, uklar metabolsk acidose, uklar metabolsk alkalose, elektrolyttforstyrrelser (Na, K, Mg, fosfat), «faltering growth», nefrokalsinose, rakitt og funn ved urin stiks med glukosuri og lettgradig proteinuri.

 

 

Figur: Skjematisk oversikt over hvor i tubuli det foregår tubulær reabsorpsjon. Kunnskap om dette kan bidra til å identifisere hvor en evt. defekt er lokalisert.

Nedenfor omtales separat en del forskjellige former for tubulopatier. Til dels kan det være overlapp mellom noen former/typer og terminologien er ikke helt «enkel».

Generelt bør følgende undersøkelser tas ved mistanke om tubulopati:

• Blodprøver: Na, K, Cl, Ca, Mg, fosfat, PTH, syre-base status, kreatinin, urea, osmolalitet, renin, aldosteron, albumin og vitamin D 25-OH.
• Urinprøver: Stiks, pH, Na, K, Cl, Ca, osmolalitet, fosfat, protein og kreatinin. Undersøkelse av aminosyrer i urin (metabolsk screening) gir informasjon om evt. aminoaciduri. Beta 2 mikroglobulin er forhøyet ved evt. tubulusaffeksjon. Beregn gjerne fraksjonell utskillelse av ulike elektrolytter: (Ux/Px) x (P krea/U krea) x 100.
• Ultralyd nyrer tas med henblikk på mulig nefrokalsinose
• Tisselister med tanke på polyuri
• Videre utredning og spesifikk diagnose kan/må deretter være mere målrettet, inkludert genetisk diagnostikk.

Renal tubulær acidose (RTA)

Acidose defineres som fall i pH < 7,35. Nyrenes rolle i syre-base balansen er å holde på HCO₃- og skille ut H⁺-ioner. Tre hovedmekanismer foreligger for å regulere kroppens pH:

1. Reabsorbsjon av HCO^₃-
2. Produksjon av NH₄⁺ i proksimale tubuli
3. Sekresjon av H⁺-ioner i distale tubuli.

Det kan altså foreligge en proksimal eller distal RTA. Diagnosen RTA kan være vanskelig å stille og først må andre årsaker til metabolsk acidose utelukkes (lactacidose, diabetes ketoacidose, nyresvikt etc.). Stikkord for å finne diagnosen er serum anion gap og urin anion gap. Det avgjørende er om det er tap av bikarbonat eller en akkumulasjon av syrer. Hos barn med persisterende hyperkloremisk acidose og normalt serum anion gap skal RTA mistenkes. Følgende skjema kan bidra i diagnostikken

 

 

Ved en proksimal RTA (pRTA) foreligger det oftest også et Fanconi syndrom (se lenger ned). Isolert pRTA er meget sjeldent. Felles symptombilde er dårlig trivsel, kvalme, oppkast og nedsatt muskelkraft.

En distal RTA (dRTA) utvikles pga av manglende evne til surgjøring i samlerørene. Urin pH er derfor > 6,5. Årsakene kan være både medfødte (genetiske) og ervervede.

Hvis man har samtidig hyperkalemi og hyponatremi (hyperkalemisk dRTA) kan årsaker være:

• Hypoaldosteronisme og aldosteronresistens (pseudohypoaldosteronisme, se senere).
• Revmatiske sykdommer (f.eks Sjøgren og SLE)
• Tubulo-interstitielle sykdommer inkl. medullær svampnyre
• Medikamenter (ACE-hemmer, ciklosporin, amfotericin B, spironolakton, topiramat etc.).

Behandling av RTA er å behandle den underliggende årsaken, samt gi ekstra tilførsel av natriumbikarbonat 1-3 mmol/kg/dag og kaliumsitrat ved nefrokalsinose.

Transient pseudohypoaldosteronisme

Alvorlig hyponatremi og hyperkalemi hos spedbarn kan skyldes tubulær aldosteronresistens. Denne tilstanden ses hos noen barn med medfødte urologiske misdannelser og blir ofte feiltolket som kongenitt binyrebarkhyperplasi (CAH). Årsaken til denne aldosteronresistensen er ukjent, men mange ganger ser man denne tilstanden i forbindelse med at barn med urologiske misdannelser også har en urinveisinfeksjon eller hos barn med «faltering growth». Tilstanden ses overveiende hos gutter. En ultralyd urinveier vil avdekke at det foreligger misdannelser og videre urologisk utredning gjøres etter dette. Hvis man måler aldosteron i serum vil nivåene være skyhøye. Fraksjonell Na-utskillelse er høy.

Behandlingen er rikelig med væske, bikarbonat- og NaCl tilskudd.

Vanligvis er tilstanden reversert i løpet av 1-3 måneder.

Primær pseudohypoaldosteronisme

Pseudohypoaldosteronisme type 1 (PHA1) er en svært sjelden tilstand (1:80 000). Det finnes en renal type av PHA1 (renalt saltap/tubulær aldosteronresistens) form som nedarves autosomalt dominant og der symptomer ofte avtar/blir mildere tidlig i barndommen. Det finnes også en mere alvorlig generalisert type av PHA1 som nedarves autosomalt recessivt, og der det også er salttap fra svettekjertler, spyttkjertler og tykktarm. Denne formen blir vanligvis ikke bedre.

Ved PAH1 ses alvorlig hyponatremi, hyperkalemi og manglende vektøkning/vekst samt dehydrering i spedbarnalderen. Det er typisk høy Na-utskillelse i urin. Det er ofte også metabolsk acidose som kan medføre kvalme/oppkast og slapphet. Symptomer minner om de man kan finne ved lave aldosteronverdier (aldosteronmangel/CAH), men aldosteronverdiene er høye pga aldosteronresistens i affisert vev. For oppfølging/behandling vises det til spesiallitteratur.

Fanconi syndrom (FS)

FS skyldes skader/medfødte defekter i reabsorpsjon i proksimale tubuli. Dette kan gi forskjellige symptomer som primær renal metabolsk acidose (pRTA), glukosuri, lettgradig proteinuri (aminoaciduri), hypofosfatemi pga fosfaturi, rakitt og nefrokalsinose.

Det finnes mange medfødte årsaker til FS som blant annet: cystinose, Lowe syndrom, mitokondriesykdommer, Wilsons sykdom, galaktosemi og hereditær fruktoseintoleranse.

Nefropatisk (infantil) cystinose er den vanligste årsaken til FS. Rask diagnostikk er avgjørende for å hindre progressiv nyresvikt og for bedre tilveksten. Diagnosen stilles ved å påvise intraleukocytær cystein (prøvetaking avtales med Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS-RH, tel 23071049 alternativt 23071053), eller ved påvisning av krystaller i cornea ved spaltelampe og ved genetisk testing.

Sekundære årsaker til FS er mye mere vanlige. Det er en kjent komplikasjon til medikamenter (spesielt cytostatika cisplatin, ifosfamid, azatioprin) men ses og etter behandling med gentamicin, ranitidin m.fl.

Metabolsk alkalose

Metabolsk alkalose defineres som bikarbonat > 28 mmol/L og stigning i pH > 7,40.

Metabolsk alkalose kan ses ved ulike tilstander som hypovolemi (gastrointestinalt tap, klorid tapende diaré, diuretikum, CF etc.); ved væskeoverskudd (nyrearteriestenose, mineralkortikoid-overskudd, kortison-overskudd), syre-tap pga oppkast (pylorus stenose); overskudd av bikarbonat tilførsel og diuretikabehandling.

Bartters syndrom (BS) og Gitelman syndrom (GS)

Dette er to former for medfødte tubulopatier som begge har autosomal recessiv arvegang. Begge tilstander gir tubular hypokalemi samt man kan se såkalt hypokalemisk-hypokloremisk metabolsk alkalose med forhøyet renin. Det kan være vanskelig å skille de to fra hverandre, selv om det er vanligere med tidlig debut hos pasienter med klassisk BS. Til dels kan man skille BS fra GS på bakgrunn av elektrolyttavvik i urin (se tabell), men genetisk diagnostikk vil vanligvis avklare endelig om det er BS (HNF1-β mutasjoner) eller GS (SLC12A3 mutasjoner). Diskuter evt. med genetiker.

BS skyldes transportdefekter svarende til den tykke ascenderende del av Henles slynge. BS er delt inn i type I-V avhengig av den genetiske defekten der type I, II, IV ofte har symptomer fra nyfødtperioden. GS skyldes transportdefekter av den distale del av Henles slynge.

Behandling av BS: Fri væsketilførsel, indometacin 0,5-4,0 mg/kg/dag delt på 3 doser, kalium tilskudd. Spironolakton kan brukes, men obs hypotensjon.

Behandling av GS: Primært tilstrekkelig oral tilførsel av magnesium og kalium (ref. 6). Evt spironolakton eller amilorid, men obs hypotensjon.

Primær nefrogen diabetes insipidus (pNDI)

Diabetes insipidus kan være sentral (manglende ADH) eller perifer (nefrogen) med manglende respons på ADH. Sentral DI omtales ikke her.

Rundt 90% av tilfellene med primær NDI (pNDI) skyldes en defekt i det genet som koder for antidiuretisk hormon (ADH) V2-reseptoren (AVPR2) beliggende i celleveggen inn mot interstitiet. Denne tilstand er X-bundet. Det finnes også en dominant og en recessive type som begge skyldes en mutasjon i genet som koder for aquaporin som er beliggende på lumen siden av cellen (AQPR2).

80% av alt filtrert vann reabsorberes i proksimale tubuli og i nedadstigende del av Henlessløyfe. ADH er ansvarlig for resten av absorpsjonen ved å åpne for den passive transporten av vann i samlerørene. Denne transporten er avhengig av den osmotiske gradienten i tubuli og det omgivende interstitium.

Symptomer og funn

Symptomene ved pNDI kommer vanligvis i løpet av de første ukene. Feber, oppkast, dårlig trivsel, polydipsi, polyuri. Barnet finnes dehydrert. Enkelte har en mild fenotype, en partiell ADH-resistens, og da særlig ved en defekt i aquaporin-genet kan tilstanden avdekkes først etter 1-2 år.

Diagnostikk og utredning

Hvis s-Na > 147 mmol/l, s-osmolalitet > 300 mmol/l og u-osmolalitet < 200 mmol/l og GFR er normal, foreligger det sannsynligvis diabetes insipidus. En kort tørstetest (maks 6 timer) med urinsamling hvert 30–60 min, nøye kontroll av vekt, s-Na og –osmolalitet og manglende stigning i urin-osmolalitet styrker diagnosen. Normal eller forhøyet verdi av ADH og en DDAVP-test med manglede stigning i urin-osmolalitet vil bekrefte diagnosen NDI. Gentester bekrefter diagnosen.

Behandling

Alltid rikelig tilgang på væske! Man bør redusere den osmotiske load med å redusere protein og salt-tilførsel.

• Hydroklortiazid 1–2 mg/kg/døgn (ev. med kalium tilskudd ved hypokalemi).
• Indometacin 0,75– 2 mg/kg/døgn fordelt på 2-3 doser.

Sekundær nefrogen diabetes insipidus (sNDI)

Sekundær nefrogen diabetes insipidus (sNDI) ses spesielt ved medfødte urinveismisdannelser, nephronopthtisis, ved interstitiell nefritt, andre tubulære sykdommer som Bartter syndrom og cystinose. Det kan foreligge en betydelig polyuri som det må kompenseres for å unngå hypernatremisk dehydrering. 

Prosedyrer og verktøy

• Thiazides and related diuretics, BNF for Children

Referanser

1. Rees L, Brogan PA, Bochenhauer D, Webb NJA. Brogan PA (eds). Paediatric Nephrology 2nd edn 2011. Oxford Specialist Handbooks in Paediatrics. Chapter 6 & 7, p 99-171.
2. Knoers NVAM, Levtchenchenko E. Chapter 40. Nephrogenic Diabetes insipidus in children. Pediatric Nephrology 2015 7nd Ed. Editors Avner, Harmon, Niaudet, Yoshikawa, Emma, Goldstein.
3. Bochenhauer D, Bichet D. Pathophysiology, diagnosis and management in nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol 2015; 11:576-88.
4. Fremont OT, Chan JC. Understanding Bartter syndrome and Gitelman syndrome. World J Pediatr 2012; 1: 25-30.
5. Veys KR, Levtchencko E. Nephropatic cystinosis; an update. Curr Opin Pediatr 2017;29: 168-78.
6. Blanchard A, et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Contoversies Conference. Kidney International 2017: 91: 24-33.
7. https://www.uptodate.com med følgende temaer «Clinical manifestations and causes of nephrogenic diabetes insipidus”, “Treatment of nephrogenic diabetes insipidus”, “Bartter and Gitelman-syndromes”, “Cystinosis” og “Etiology and clinical manifestations of renal tubular acidosis in infants and children”
8. Both T, et al. Everything you need to know about distal renal tubular acidosis in autoimmune disease. Rheumatol Int. 2014; 34(8): 1037–45
9. Klingenberg C, Hagen IJ. Transient pseuohypoaldosteronism in infants with vesicoureteral reflux. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 315-7.
10. Pseudohypoaldosteronism type 1. Genetcis Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/pseudohypoaldosteronism-type-1#statistics

Publisert 2006: Hans-Jacob Bangstad
Revidert 2009: Hans-Jacob Bangstad