Bakgrunn

Osteogenesis Imperfecta (OI) er en arvelig sykdom som involverer skjelettet og bindevevsstrukturene. Sykdommen viser stor fenotypisk heterogenisitet, og er karakterisert ved varierende grader av benskjørhet, brudd, feilstillinger, i tillegg til varierende grad av kortvoksthet, bøyde rørknokler, hypermobile ledd, grå/blå sklera, tannavvik (dentinogenesis imperfecta-DI), hørselstap og andre forandringer relatert til endringer i bindevevet. Symptomene forekommer i ulike grader og i ulike kombinasjoner. Ved de alvorligste formene dør barnet intrauterint eller like etter fødsel, mens de mildere formene kan manifestere seg som tidlig osteoporose med få eller ingen brudd.

Det er anslått at man hos ca 85-90 % av pasientene kan finne mutasjon i ett av to gener, COL1A1 eller COL1A2. Disse koder for de to kjedene av type I kollagen; det viktigste strukturelle proteinet i bein, sener, ligamenter, hud og sklera. En rekke nye OI-gener er identifisert i løpet av de siste 10 årene. Dette er gener som påvirker modifiseringen av kollagenstrukturen, osteoblastene, eller ossifisering/ mineraliserings -prosesser i skjelettet.

OI har en antatt insidens på 1/10 000. I Norge kjenner vi til ca 350 personer med OI.
Den mildeste formen, oftest kalt type 1, er vanligst (60 %) og har autosomal dominant (AD) arvegang, ofte med positiv familieanamnese. Moderate/alvorligere former for OI skyldes ofte nyoppståtte mutasjoner eller autosomal recessiv (AR) arv (se tabell). X-bundet arvegang er også beskrevet.

Klassifisering

Inndelingen av OI baserer seg på klinikk, røntgenundersøkelser og arvelighet. Fortsatt er Sillence klassifikasjonen fra 1979 mye brukt internasjonalt. Denne er senere modifisert flere ganger, ettersom nye mutasjoner og kliniske bilder blir kjent (se tabell). Enkelte rapporterer opptil 17 undergrupper. Det er imidlertid velkjent at mange pasienter ikke enkelt lar seg plassere i en bestemt undergruppe/type. Klinisk kan det derfor være mer hensiktsmessig å dele inn OI etter alvorlighetsgrad. Tabellen under er et forsøk på å kombinere inndeling etter type og klinisk bilde, kun de første 5 OI-typene er tatt med her. Det bemerkes at diskusjon rundt klassifisering er pågående.

OMIM; Online Mendeline Inheritance of Man (katalog over humane gener og genetiske sykdommer).

Diagnostikk og utredning

OI er i utgangspunktet en klinisk diagnose. Med det menes at diagnosen primært stilles på bakgrunn av familieanamnese, medisinsk anamnese, klinisk undersøkelse og skjelettrøntgen (totalskjelett inkl. caput mtp wormian bones). Genetiske prøver har imidlertid en stadig viktigere plass i utredningen (se under), men funn av kjent OI-mutasjon er ikke nødvendig for å stille diagnosen. 

Supplerende diagnostikk som kan ha betydning:

1. Analyse av OI-gener: Panel med flere OI-gener tilbys ved Seksjon for medisinsk genetikk i Skien (SH-TEL). Ved Oslo Universitetssykehus, Avdeling for medisinsk genetikk, tilbys Sanger-sekvensering av COL1A1 og COL1A2. Se www.genetikkportalen.no Det anbefales å diskutere valg av analyse med en klinisk genetiker. For å rekvirere genetiske analyser bør det foreligge en klar indikasjon. Dette kan for eksempel være å identifisere familiens genfeil for å avklare om et nyfødt barn har arvet mutasjonen, da dette vil ha betydning for oppfølgningen av det barnet . Hvis familiens genfeil er kjent, bør denne anføres på rekvisisjonen slik at det kun analyseres for denne (slik analyse er billigere enn å lete etter ukjent genfeil). Genetiske analyser kan også være av betydning der det kliniske bildet er vanskelig å tolke. Spesielt ved de milde til moderate formene av OI kan typiske kliniske funn og røntgenfunn mangle. Dersom klinikken, og evt familieanamnese, klart taler for OI, er genetiske analyser oftest ikke nødvendig. mRNA analyse kan være aktuelt ved uklare genetiske funn, men dette bør diskuteres med lokal medisinsk genetisk avdeling før evt rekvirering (mRNA-analyse utføres ved Oslo Universitetssykehus).
2. Biokjemisk analyse (gel elektroforese) av kollagensyntesen i fibroblaster gjøres i dag svært sjeldent, da gode gentester har gjort behovet for kollagensyntese-analyser mindre. Kan i noen tilfeller være aktuelt ved uklare genetiske svar. Kfr. lokal medisinsk genetisk avdeling for forsendelse av prøvemateriell. 
3. Bentetthetsundersøkelse med DEXA scan: Viktig i oppfølgingen av pasienter, men har usikker diagnostisk verdi. OI kan medføre endret biomekanisk stabilitet i benvev, men uten at total bentetthet er redusert. Ved moderat til alvorlige former for OI er lumbal bentetthet vanligvis lav. Innoperert metall vil medføre at bentettheten i det aktuelle området ikke kan tolkes.
4. Markører for benformasjon/benresorpsjon: De mest aktuelle er benspesifikk alkalisk fosfatase (ALP), osteocalcin og CTX-1 og PINP. Disse har usikker/ingen diagnostisk verdi. Brukes mest i oppfølgingen av pasientene.
5. Tannundersøkelse: kan være viktig som supplerende undersøkelse i forbindelse med diagnostikk. Henvisning til TAKO-senteret eller regionalt tannkompetansesenter.
6. Vitamin D, PTH, kalsium, fosfat og ALP verdier i serum/plasma er som regel normale ved OI, og har ingen diagnostisk verdi. Avvik i disse prøver taler i retning av annen årsak til skjelettpatologi.

OI som differensialdiagnose ved spørsmål om barnemishandling:

Vanlig prosedyre ved spørsmål om mishandling skal følges. Ved OI kan man se brudd i ulike tilhelingsfaser, samt brudd som generelt er regnet å være høyspesifikke for mishandling. Det bemerkes dog at mishandling er en hyppigere årsak til multiple brudd i ulik tilhelingsfase, enn OI.

Ved mistanke om underliggende skjelettsykdom, anbefales det at røntgenbildene vurderes av en radiolog med spesialkompetanse innen skjelettpatologi hos barn (feks Oslo Universitetssykehus eller Helse Bergen), samt at man rådfører seg med fagpersoner (barnelege/genetiker) med erfaring innen OI/skjelettsykdommer. Valg av genetiske analyser kan diskuteres med genetiker.

Behandling og oppfølging

OI er en sammensatt diagnose med mange ulike problemstillinger. Det er viktig at det bygges opp et fast og trygt nettverk rundt barnet som ivaretar en tverrfaglig oppfølging. Se informasjonssidene om «Osteogenesis Imperfecta» utgitt av TRS. https://www.sunnaas.no/fag-og-forskning/kompetansesentre-og-tjenester/trs-kompetansesenter-for-sjeldne-diagnoser/sjeldne-diagnoser/osteogenesis-imperfecta-oi

Fysioterapi/aktivitet: Viktig for å øke muskelstyrke, leddstabilitet og opprettholde funksjon, samt forebygge kontrakturer og bentap sekundært til immobilisering/inaktivitet.

Ved brudd: God immobilisering av bruddstedet for å redusere smerter og unngå feilstillinger. Lette gipser og bandasjer bør brukes, og immobiliseringsperioden bør være så kort som mulig. God smertebehandling er viktig da brudd er like smertefullt hos personer med OI som hos andre! Ved kompliserte brudd bør operasjon vurderes. Ved bøyde rør­knokler eller gamle feilstillinger bør man vurdere om dette kan rettes opp i forbindelse med behand­lingen av et nytt brudd, for eksempel ved korrigerende osteotomi og teleskopmargnagling. Ortopeder med erfaring innen området bør konsulteres ved spørsmål om kirurgi (OUS og Helse Bergen)

Ortopedisk oppfølging: Regelmessige kontroller med tanke på feilstillinger i lange rør­knokler, og columna spesielt. Vurdering med tanke på indikasjon for margnagling av de lange rørknokler. Kontroller rygg regelmessig med tanke på skoliose-utvikling. Henvisning til ryggspesialist ved skoliosevinkel >20 grader før ferdig utvokst.

Hørsel: Anbefales kontrollert ved 4 års alder, og deretter ca hvert 3. år. Ved påvist hørselstap: årlige målinger.

Tenner og orale forhold: Kontroll første gang ved 2 års alder og deretter 2 ganger årlig av tannlege/tannpleier. Ta tidlig kontakt med Tannkompetanse (TAKO)-senteret (tako@tako.no) og/eller regionalt tannkompetansesenter (Vest, Midt og Nord), for råd om oppfølging.

Syn: Kontrolleres før skolestart om det ikke har vært noe spesielt å bemerke tidligere. Myopi er vanligere enn i normalbefolkningen. Oppfølging hvert 3 år, avhengig av funn.

Kalsium/vitamin D: Sjekkes regelmessig. D-vitamin tilskudd anbefales som fast daglig tilskudd (10-20 mikrogram daglig). Melkedrikkende barn trenger oftest ikke ekstra kalsiumtilskudd.

Medikamenter: Behandling med bisfos­fonater har dokumentert positiv effekt. Bisfos­fonater hemmer osteoklastfunksjon/benresorpsjon. Behandlingen fører til økt bentetthet, mindre smerter og bedret mobilitet. Det er fortsatt uklart om behandlingen reduserer antall brudd. Ved behandling av barn er det mest erfaring med syklisk, intravenøs behandling med pamidronat (første 2 leveår), og zoledronsyre (fra 2 års alder) etter faste behandlingsprotokoller (ref. 5 og 7).  Peroral behandling med bisfosfonater kan være aktuelt. Indikasjoner for behandling med bisfos­fonater er moderate til alvorlige former for OI med nedsatt bentetthet (Z-score <-2), bruddrate > 2 pr år, og/eller smerter samt pasienter med OI der det foreligger kompresjonsbrudd i virvelsøylen. Milde former for OI, eller kun nedsatt bentetthet, anses ikke å være indikasjon for behandling med bisfosfonater.

Bentetthetsmåling: Anbefales utført årlig hos pasienter som behandles med bisfosfonater. Hos pasienter med mildere OI-former anbefales måling hvert 3. år, eller ved økende bruddfrekvens og/eller skjelettrelaterte smerter. Ved lave BMD-verdier (eller z-score< -2) kan oppstart med bisfosfonater være aktuelt. Er det aktuelt å starte behandling bør man ta kontakt med TRS eller barneavdelingen ved et av universitetssykehusene for nærmere informasjon og oversendelse av behandlingsprotokoll.

Samhandling

TRS har nasjonal kompetansesenter funksjon for OI (www.sunnaas.no/trs). Godt samarbeid med barneortoped er meget viktig. Fysioterapeut, ergoterapeut, tannlege/tannpleier er også viktige fagpersoner i oppfølgingen.

Prosedyrer og verktøy

• Bisphosphonates, BNF for Children

Referanser

1. Informasjon fra TRS – kompetansesenter for sjeldne diagnoser, 1450 Nesoddtangen. www.sunnaas.no/trs eller telefon 66 96 90 00
2. Forlino A, Marini JC. Osteogenesis Imperfecta. Lancet 2016, Vol 387;1657-1671
3. Van Dijk FS, Sollence DO. Osteogenesis imperfecta: Clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am J Med Genet A. 2014 Jun; 164(6):1470-1481
4. Pepin MG, Byers PH. What Every Clinical Geneticist Should Know About Testing for Osteogenesis Imperfecta in Suspected Child Abuse Cases. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2015;169:307-313
5. Åström E, Söderhall S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 2002 ; 86:356–64
6. https://www.uptodate.com
7. Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2008; 22: 85-100 (meget god og oppdatert oversiktsartikkel)
8. Bishop N, Adami S, Ahmed SF et al. Risedronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013; 382:1424-32
9. Prescott T, Skal friske barn testes for genetisk sykdomsdisposisjon, Nr. 17, 27. september 2016, Tidsskr Nor Legeforen, 2016; 136:1421

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Lena Lande Wekre og Claus Klingenberg

Revidert 2009: Claus Klingenberg og Lena Lande Wekre