Ryggmargsskade

Ryggmargsskader rammer både enkeltpersoner og samfunnsøkonomien. De gir alvorlige og varige nevrologiske utfall, både sensoriske, motoriske og autonome. De forringer livskvaliteten og øker morbiditet og mortalitet betraktelig. Fremskritt i akuttbehandling og sykehusrutiner har medført et økende antall mennesker som overlever ryggmargsskader og som deretter lever som handikappede, ofte i rullestol, med de negative konsekvensene dette skaper for både den skadde, pårørende, og samfunnet. Intens forskning de siste 30 årene har gitt innsikt i hvorfor nervefibre i ryggmargen til mennesker og andre pattedyr ikke klarer å vokse tilbake etter en skade. Etter den primære skaden fra trauma, fører en kaskade av andre biologiske prosesser til en forsinket og progressiv vevsskade som kalles “sekundær skade”. Det inkluderer blødning, trombose, ødema og iskemi. Den inflammatoriske responsen aktiverer mikrogliaceller, astrocytter og leukocytter som infiltrerer gjennom den skadde blod-hjerne-barrieren sammen med meningeale fibroblaster. Inflammasjonens viktige rolle er å lukke/stenge blod-hjerne-barrieren og redusere skadespredning. I tillegg inneholder myelin-rester fra ødelagte oligodendrocytter veksthemmende molekyler som hindrer regenerasjon av skadde aksoner. Andre veksthemmende molekyler produseres av ulike celletyper. Til sammen danner disse en fysisk og kjemisk barriere som forsegler lesjonen fra omkringliggende friskt vev og hindrer aksoner i å vokse gjennom.

Stamceller

Stamcellebiologi er et av de mest fremtredende biomedisinske forskningsfeltene i dag. Fordi disse cellene i prinsippet kan differensiere seg til en hvilken som helst celletype, er stamceller antatt å ha et enormt potensial for behandling av mange ulike sykdommer. Et økende antall kliniske bruksområder blir aktuelle, og danner en ny gren innen medisin kalt regenerativ medisin. De fleste land med et finansieringsprogram for biomedisinsk forskning har gitt stamcelleforskning høy prioritet. Her i Norge har anerkjennelsen av stamcelleforskning ført til etableringen av Norwegian Center for Stem Cell Research (www.stemcellnorway.org), heretter kalt “Stamcellesenteret”. 

Stamceller defineres som celler som kan gjennomgå selvfornyende celledeling og som kan videre differensieres til ulike celletyper. Selvfornyende celledeling innebærer enten en symmetrisk celledeling der begge dattercellene også er stamceller, eller en asymmetrisk celledeling som generer en ny stamcelle og en annen celle som videre differensieres i en bestemt retning. 

Det finnes ulike typer stamceller med ulik grad av differeringspotensial. Totipotent (fra Latin toti-, "alle" + potentem "mektig") stamceller kan gi opphavet til alle kroppens celletyper samt de ekstraembryonale hinnene som er nødvendig for utviklingen av embryoet. Zygoten (og hos noen dyrearter de første blastomerene) er den eneste cellen som anses som totipotent. Pluripotente stamceller, som i naturen finnes i den indre cellemassen i blastocysten, kan gi opphav til alle kroppens celler. Disse kalles embryonale stamceller. I laboratorium er det mulig å omprogrammere somatiske celler, dvs. differensierte celler, slik at de går tilbake til en pluripotent tilstand med lik potens som embryonale stamceller. Fordi de er skapt gjennom en prosess som induserer denne tilstanden heter disse “indusert pluripotente stamceller”. Shinya Yamanaka vant Nobelprisen I fysiologi eller medisin i 2012 for "the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent." Multipotente stamceller kan gi opphav til mer enn én celletype, men de har mer begrenset differensieringspotensiale enn pluripotente stamceller. De gir ofte opphav til flere celletyper i samme organ eller vev. Begrepet “progenitorceller” representerer et mellomstadium mellom stamceller og differensierte celler. Om de gir opphav til en eller flere celletyper varierer nok fra vev til vev. Det som skiller dem fra stamceller er at de ikke gjennomgår fornyende celledelinger, og har derfor en mer begrenset proliferasjonsevne. 

Forskning har vist at pluripotente stamceller og multipotente nevrale stamceller kan styres in vitro til å differensieres til ulike typer nevroner og gliaceller. De kan også dyrkes i 3D for å danne det som kalles hjerneorganoider. Organoider er selvorganiserte 3D strukturer som inneholder ulike celletyper i spatielle forhold som ligner på vev in vivo. I noen tilfeller klarer organoider å utvikle funksjonelle egenskaper som ligner det man ser hos ekte organer.

Stamcelleimplantasjon i skadet ryggmarg

Det finnes interessante studier som har hatt som mål å bruke stamceller til å danne en nervebro over en ryggmargsskade, eller for å motvirke det veksthemmende miljøet i skadeområdet slik at aksongjenvekst og dannelse av nye synapser fremmes. Men stamcelleimplantasjon i dyremodeller for ryggmargskade har vist variable resultater. Dette kan bero f.eks. på bruk av ulike stamcelletyper, eller ulike implantasjonsmetoder. En milepæl-studie har vist at induserte pluripotente stamceller hentet fra somatiske celler hos en 86 år gammel mann kunne bli til nevrale stamceller og videre differensiert til nevroner in vitro. Implantasjonen av disse nevrale stamcellene inn i episenteret til en ryggmargsskade hos rotter førte til at mange differensierte seg til nevroner som ble integrert i ryggmargsvevet, med lange aksoner som dannet synapser på bl.a. motonevroner. I en annen studie, ble det implantert nevrale stamceller fra ryggmargen til et menneskefoster hos aper med C7-ryggmargsskade. Mange celler overlevde implantasjonen i opptil 9 måneder. Evaluering av motoriske funksjoner viste en større forbedring hos aper som hadde fått implantert stamceller enn hos kontroll aper. Postmortem vevsanalyse viste at stamcellene hadde differensiert seg til nevroner med lange aksoner som dannet synapser på motonevroner.

Kliniske forsøk med forskjellige typer stamceller har blitt gjennomført med ulike mål. Noen forsøk har hatt som mål å forbedre miljøet i skadeområde ved å implantere mesenchymale stamceller fra beinmargen. De har vist at metoden er trygg med 12 måneder oppfølging, men funksjonell forbedring var marginal. Andre forsøk har brukt Schwannceller for å fremme aksonvekst. Her ble det også konkludert med at prosedyren var trygg, men at det var liten grad av forbedring etter 6-24 måneder. I flere andre forsøk har det blitt implantert nevrale stamceller i skadeområdet, t.o.m i kaviteter, med det målet å danne en bro og fremme remyelinisering. Disse studiene konkluderte også med at implantasjonen var trygg, men at funksjonell forbedring var marginal. 

Andre interessante behandlingsformer

Forskning utført på ulike dyremodeller, særlig gnagere, har vist at andre typer behandlinger kan bidra til å forbedre funksjonell gjenvinning. F. eks. har flere studier vist at nervefibre i ryggmargen kan vokse igjen dersom veksthemmende faktorer i ryggmargen blokkeres. NOGO er den mest kjente av disse og kliniske forsøk er igangsatt for å evaluere effekten av anti-NOGO antistoffer. Andre dyreforsøk har vist at en enzymatisk behandling som bryter ned kondroitinsulfat proteoglykaner kan stimulere uskadede nervefibre til å spire nye grener og danne nye synaptiske forbindelser. Annen spennende forskning har som mål å bruke epidural elektrisk stimulering for å fremme aktivering av den lumbale rytmegenerator for gange. Ved å aktivere dette nettverket på riktig måte, har det vært mulig å gjenskape lokomosjon hos dyr og hos de få pasienter som har blitt testet i kliniske pilotforsøk. Selv om dette fortsatt er eksperimentelt, virker det veldig lovende. 

Det er dessverre slik at noen «klinikker» i andre land tilbyr dyre (> 1 million NOK) eksperimentelle behandlinger som epiduralstimulering med eller uten stamcelleimplantasjon for ryggmargskader. Ingen av disse metodene er per i dag godkjente behandlinger i Europa eller USA. For at det skal skje må det mye mer forskning til.

Forslag til videre lesning

Motoriske systemer og lokomosjon:

Grillner S & El Manira A (2020). Current Principles of Motor Control, with Special Reference to Vertebrate Locomotion. Physiological Reviews 100, 271–320.

Prekliniske dyreforsøk med implantasjon av stamceller:

Rosenzweig ES, Brock JH, Lu P, Kumamaru H, Salegio EA, Kadoya K, Weber JL, Liang JJ, Moseanko R, Hawbecker S, Huie JR, Havton LA, Nout-Lomas YS, Ferguson AR, Beattie MS, Bresnahan JC & Tuszynski MH (2018). Restorative effects of human neural stem cell grafts on the primate spinal cord. Nature Medicine 24, 484–490.

Kliniske forsøk med implantasjon stamceller:

Zipser CM, Cragg JJ, Guest JD, Fehlings MG, Jutzeler CR, Anderson AJ & Curt A (2022). Cell-based and stem-cell-based treatments for spinal cord injury: evidence from clinical trials. The Lancet Neurology 21, 659–670.

Klinisk forsøk med spinal epidural stimulering:

Capogrosso M, Wagner FB, Gandar J, Moraud EM, Wenger N, Milekovic T, Shkorbatova P, Pavlova N, Musienko P, Bezard E, Bloch J & Courtine G (2018). Configuration of electrical spinal cord stimulation through real-time processing of gait kinematics. Nature Protocols 13, 2031.

Klinisk forsøk med repeterende transkraniell magnetiskstimulering:

Jo HJ, Richardson MSA, Oudega M & Perez MA (2021). Paired corticospinal-motoneuronal stimulation and exercise after spinal cord injury. J Spinal Cord Med 44, S23–S27.

En Norsk pasient som fikk en eksperimentell behandling i andre land:

Lauveng M & Doksheim skaug T (25. Sep. 2021). Tilbakekomsten. Magasinet db7–18.

 

Jean-Luc Boulland er phd og arbeider som førsteamanuensis ved avdeling for molekylær medisin, institutt for medisinske basalfag og som forsker ved Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, Oslo Universitetssykehus.