Bakgrunn

Hypoglykemi defineres som blodglukose < (2,2–) 2,6 mmol/L. Usikre grenser. Normal blodglukose er 3–7 mmol/L. Hypoglykemi ved diabetes mellitus omtales ikke.

Symtomer og funn

Hos nyfødte og små spedbarn: Sitring, blekhet, tachypnoe, hypotoni, apnoe, hypotermi, kramper, koma.

Hos større barn: Adrenerge symptomer (blekhet, svette, tremor, hjertebank, nervøsitet), sult, kvalme, oppkast og cerebrale symptomer (hodepine, synsforstyrrelser, slapphet, rastløshet, aggressivitet, endret adferd, redusert bevissthetsnivå, nevrologiske utfall, kramper, koma).

Diagnostikk og utredning

Generell utredning

Mål blodsukker med hurtigmetode, legg venflon, ta blodprøver (haster!) og samle urin.
Man kommer langt med barnets alder, anamnese og enkle undersøkelser!

Anamnese: Familiær forekomst, fødselsvekt, vekt- og høydetilvekst, psykomotorisk utvikling, lignende symptomer tidligere, infeksjoner, diare, oppkast/brekninger, fruktinntak, medikamenter, alkohol eller andre utløsende årsaker.
Viktig spørsmål: Hvor lenge hadde barnet fastet før blodsukkeret ble lavt?

• Hvis blodsukkeret blir lavt innen 2–3 timer etter et måltid, kan årsaken være hyperinsulinisme.
• Lavt blodsukkeret etter 3–10 timer sees ved glykogenoser
• Hvis blodsukkeret blir lavt senere enn 10 timer kan årsaken være en glykoneogenesedefekt eller en feil i omsetningen av andre energikilder dvs fett (beta-oksidasjons defekter, carnitin og ketonlegemedefekter).

Klinisk undersøkelse: Høyde, vekt med percentilskjema, leverstørrelse, pigmentering, tonus, nevrologiske tegn, kardiomyopati?

Generelle prøver: Hb, hvite m/diff., trombocytter, CRP, glukose, syre/base, Na, K, kreatinin, ionisert Ca, ALAT, ASAT, bilirubin, ALP, GT, albumin, ammoniakk, laktat, frie fettsyrer, betahydroksybutyrat (ketoner). Urin ketostiks, ”metabolsk screening” (OUS- RH). Ta prøver til lagring (-20 Co): 1-2 ml EDTA-plasma, 1–2 ml serum, 1–2 ml EDTA-blod og 5 ml urin.

Ketotisk eller ikke-ketotisk hypoglykemi?

Første trinn i metabolsk utredning. Bestemmes ved måling av ketoner i urin og/eller serum ved samtidig hypoglykemi.

Viktige årsaker

• Intoleranse for prolongert faste pga små karbohydratreserver (“ketotisk hypoglykemi”/ spedbarnshypoglykemi): absolutt vanligst!
• Hormonmangel (veksthormonmangel, hypofysesvikt, binyrebarksvikt)
• Enzymmangel: Glykogenoser type I, III, VI og IX, fruktose 1,6-difosfatasemangel, organiske acidurier/MSUD, mitokondriepatier.

Videre utredning

• Diagnostisk faste, enten enkelt fasteforsøk eller utvidet fasteforsøk (se egne prosedyrer og referanser nedenfor) alt etter hvor mye man mistenker tilgrunnliggende metabolsk sykdom. Fasteforsøket kan med fordel etterfølge 24-timers metabolsk profil. Fasteprøve kan være farlig selv med god overvåkning og en bred utredning skal være gjort på forhånd. Spesielt skal betaoksidasjonsdefekter være best mulig utelukket. Det anbefales derfor at MS-MS analyse av acylcarnitiner (EDTA plasma, kfr OUS, RH) alltid er gjort før det gjennomføres diagnostisk faste. Dette fordi for eksempel MCAD kan gi koma med normalt blodsukker grunnet toksiske metabolitter. Veneflon og iv glukose (100 mg/ml) må være klargjort. Følg blodsukker hver 3.–4. time og syre/base hver 6.–8. time. Barnet kan drikke vann under fasten.
• Glukagonprovokasjon. Denne utføres oftest i forlengelsen av fasteforsøket. Gi 0,03 mg/kg iv. Ta blodsukker ved t = 0, 5, 10 og 15 min.
• 24-timers metabolsk profil

Tolking av utredningen

• Intoleranse for prolongert faste er hyppigste årsak til hypoglykemi i barnealder. Oftest gutter 2–7 år med lav muskelmasse, opptrer om morgenen etter lang faste og kan gi oppkast og kramper (“Sunday morning fits”). Utredning normal bortsett fra intoleranse for prolongert faste. Ved samtidig hypoglykemi er s-insulin lavt (< 3–5 mU/L) mens s-kortisol, veksthormon og glukagon er økt. Glukagon gitt ved hypoglykemi gir ingen økning av glukose, men hvis glukagon gis ved normoglykemi fås normal glykemisk respons.
• Hvis mistanke om veksthormon-mangel: Veksthormon-stimulasjonstest dersom lav spot-prøve. Stigning av veksthormon etter stimulasjonstest til verdi > 20 mIE/l, god tilvekst, ikke retardert skjelettalder, normal IGF-I og IGFBP3 taler imot veksthormonmangel.
• Hvis dårlig økning av s-kortisol under hypoglykemi: Stimulasjonstest for å undersøke binyrebarkfunksjon.
• Metabolsk screening i urin tatt ved samtidig hypoglykemi kan avsløre abnorme organiske syrer. Følges evt. av spesifikke tester for organiske acidurier.

Non-ketotisk hypoglykemi

Ta s-insulin, frie fettsyrer og ketonlegemer ved samtidig hypoglykemi.

• Målbart s-insulin ved samtidig hypoglykemi (+ lave ketonlegemer/frie fettsyrer): Hyperinsulinisme (2.1).
• Uforholdsmessig lavt s-insulin (og lave ketonlegemer, men høye frie fettsyrer): Defekter i ketogenese og betaoksidasjon (2.2). Alkoholintox.

Hyperinsulinisme

Videre utredning

• Gjentatte (3–4) korresponderende målinger (helst målt i samme prøve) av blodsukker, s-insulin og s-C-peptid. HbA1c, ammoniakk.
• Glukagonprovokasjon: Prosedyre som skissert nedenfor, men ved hyperinsulinisme kan faste være farlig. Ved klar mistanke om hyperinsulinisme bør man nøye seg med 5–6 timers faste før glukagonprovokasjon. Under fasten må blodsukkeret følges nøye.
• Det tas prøve til s-insulin i tillegg til blodsukkermålingene.
• P-aminosyrer med grenede kjeder
• Dersom diagnosen ansees sikker, er ytterligere utredning inklusive genetikk og PET-scan indisert. Kontakt Senter for diabetesgenetikk, Haukeland universitetssykehus (www.diabetesgenetikk.no, diabetesgenetikk@helse-bergen.no).

Tolking av utredningen

Følgende taler sterkt for hyperinsulinisme: Dersom det må gis glukoseinfusjon > 10–15 mg/kg/min for å holde normoglykemi, insulin er målbart ved samtidig hypoglykemi, alvorlig hypoglykemi uten ketonuri eller uforholdsmessig lave ketoner i blod.

Ved hyperinsulinisme ses gjerne en kraftigere hyperglykemisk respons på glukagon (dvs. blodsukkerøkning på 3–4 mmol/L, mot ca. 2 mmol/L hos friske).

Defekter i ketogenese og beta-oksidasjon

Årsaker

• Defekter i beta-oksidasjonen av fettsyrer
• Defekter i carnitin-stoffskiftet

Videre utredning

• Organiske syrer i urin. MS-MS av acylcarnitiner i EDTA plasma (se ref. 6). Ev. enzymaktivitet målt i fibroblaster og DNA-analyser.
• S-carnitin (ta både total og fritt) (ev. muskelbiopsi med måling av carnitin), p-langkjedede fettsyrer. Videre utredning ved spesialist.

Tolking av utredningen

• Defekter i beta-oksidasjonen av fettsyrer. Profilen av organiske syrer i urin eller acylcarnitin i blod avgjør om det er defekt i MCAD, LCHAD eller VLCAD. DNA-analyser kan utføres ved OUS-RH og enzymanalyser i Århus (Gregersen) etter avtale.
• Defekter i carnitinstoffskiftet. Økte p-langkjedede fettsyrer, redusert carnitin i plasma og muskel, normal glykemisk og ketogen respons på MCT-fett, normale organiske syrer i blod og urin. Acylcarnitin profil i blod gir holdepunkt for type defekt. Spesialistoppgave.

Behandling og oppfølgning

Akutt

• Ved lette symptomer; gi et glass sukkerholdig drikke (saft, juice) og en skive brød. Evt. planlagt måltid.
• Ved alvorligere symptomer; gi glukose 100 mg/mL, 2 ml/kg ila 2–3 min og deretter som infusjon 4 ml/kg/time.
• Gjenta glukosemåling etter 5 min: Hvis glukose < 3–4 mmol/l: gi ny bolusdose og øk infusjonstakten eller glukosekonsentrasjon (100 mg/ml).

Ellers

• Spesifikk behandling rettes mot tilgrunnliggende tilstand.
• Ved problemer med nattlig hypoglykemi, kan barnet få ukokt maisstivelse (Maizenamel) 2 g/kg (maks 30–40 g) ved leggetid.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric endocrinology, UpToDate
• Treatment of hypoglycemia, BNF for Children
• Endocrine system, BNF for Children

Referanser

1. Kapoor RR, James C, Hussain K. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009; 5: 101-12.
2. Morris AAA, Thekekara T, Wilks Z, Clayton PT, Leonard JV, Aynsley-Green A. Evaluation of fasts for investigation of hypoglycemia or suspected metabolic disease. Arch Dis Child 1996;75: 115-119
3. Saudubray JM et al. Genetic hypoglycemia in infants and childhood: pathophysiology and diagnosis. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 197-214.
4. Soltesz G, Aynsley-Green A, Morris A. Approach to the diagnosis of hypoglycemia in infants and children. In Ranke MB: Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. Basel, Karger, 2003, pp 293-317.
5. Valayannopoulos V, Romano S, Mention K, Vassault A, Rabier D, Polak M, Robert JJ, de Keyzer Y, de Lonlay P. What's new in metabolic and genetic hypoglycaemias: diagnosis and management. Eur J Pediatr 2008; 167: 257-65.
6. Santra S, Hendriksz C. How to use acylcarnitine profiles to help diagnose inborn errors of metabolism. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2010; 95: 151-6.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Terje Rootwelt og Pål R. Njølstad