Bakgrunn

• TSH stiger akutt rett etter fødsel, faller til basalnivå etter ca 3 døgn.
• Fritt T4 (FT4) er relativ høy første leveuke/-r
• Premature har lavere FT4 verdier enn fullbårne, og det kan ta 1-2 måneder før de oppnår normale postnatale verdier. Randomiserte studier med tyroksin supplement til premature barn har imidlertid ikke vist at ekstra tyroksin bedrer deres utvikling (TIPIT-studien)

Årsaker til medfødt hypotyreose kan være:

Primær hypotyreose

• Dysorganogenese: Ektopi, hypoplasi eller agenesi av skjoldbruskkjertelen (årsak til medfødt hypotyreose hos omtrent 80-85 % av alle tilfeller, hyppigere hos jenter enn gutter)
• Dyshormonogenese: Syntesedefekt i skjoldbruskkjertelen (arves vanligvis autosomalt recessivt)
• Maternelt overført forbigående hypotyreose pga bruk av tyreostatika, jod eller antistoffer.

Sentral hypotyreose

• Hypofysær (sekundær): Sjelden, oftest som ledd i multiple utfall av hypofysehormoner.
• Hypotalamisk (tertiær): Meget sjelden.

Tyreoideahormon reseptordefekt

• Meget sjelden. Høy TSH og FT4

Insidens:

Medfødt hypotyreose ~ 1: 3000 (Hyppigere hos barn av asiatisk avstamning)
(Insidens sentral hypotyreose ca. 1: 50 000)

Klinikk og symptomer

Prolongert ikterus, tretthet, hypotoni, hest skrik, uttrykksløst ansikt, makroglossi, osv.
Disse symptomene utvikler seg vanligvis over tid og ses ikke rett etter fødsel.
Den kliniske manifestasjonen av sentral hypotyreose er oftest av lettere grad pga. sjelden total hormonmangel. Da screeningen baseres på forhøyet TSH oppdages sentral hypotyreose ikke ved screening. Nyfødtscreening (tas ved 48-72 timers alder).

NB. Premature med FV < 1500 g skal re-screenes med TSH og FT4 ved/etter 21 dagers alder (automatisk påminning i Neonatalprogrammet siden 2015). Prøven tas lokalt, skal altså ikke sendes til Nyfødtscreeningen.

Årsaken til denne kontrollprøven er at premature en sjelden gang kan ha en «forsinket» TSH stigning ved medfødt hypotyreose som dermed ikke «knipes» hvis de kun screenes på dag 2-3. Praktisk kan fT4/TSH forslagsvis tas samtidig med prøver mtp ernæring ved 4 ukers alder hos barn med GA <32 uker/FV < 1800 g, se kap. 14.5

Diagnostikk og utredning og initial behandling (basert på Nyfødscreening)

Ved positivt funn på screening vil vakthavende barnelege ved den barneavdeling som er nærmest pasienten bli kontaktet direkte fra Nyfødtscreeningen. Det er den lokale barneavdeling sitt ansvar å ivareta innkalling av pasient samt videre utredning og behandling

I Norge er det slik at TSH-verdier som ved screening er > 10 mE/L skal kontrolleres påny.
Det presiseres at screeningundersøkselsene er på filterpapirprøver, og at verdiene som gis ut er fra fullblod (ikke serum). Fullblodprøve verdier er lavere enn om samme analyse ble utført i serum og man antar at serum-TSH er vanligvis rundt dobbelt så høy som fullblod-TSH, litt avhengig av hvilken analysemetode som benyttes. I tråd med ovennevnte cut-off verdi er det vanlig å dele inn medfødt hypotyreose etter screeningresultat på følgende måte:

Sannsynlig hypotyreose (screening TSH > 25 mE/L – fullblod): I slike tilfeller kalles barnet umiddelbart inn til lokal barneavdeling hvor det tas prøver til bestemmelse av TSH, FT4, FT3, tyreoglobulin og tyreoidea-antistoffer; både mot tyreoperoksidase (TPO), thyreoglobulin (TG) og TSH-reseptor (TRAS). Innen ett døgn og før svar på supplerende blodprøver foreligger, startes det opp med tyroksinsubstitusjon i dose 10-15 mikrogram/kg/d, vanligvis svarer dette til rundt 50 mikrogram/d hos fullbårne (for dosering se under).
Tyreoideascintigrafi med 99mTc-pertechnetat utføres snarest (i praksis første hverdag etter innkomst, men ikke senere enn 5 dager etter oppstart av tyroksin). Det bør også utføres ultralyd av skjoldbruskkjertel, spesielt gjelder dette dersom man ved scintigrafi ikke kan påvise kjertelen. Ved alvorlig hypotyreose anbefales rtg knær for skjelettmodningsbestemmelse (lite utviklete epifyseskiver)

Mulig hypotyreose (screening TSH mellom 10 og 25 mE/L - fullblod): Barnet innlegges/vurderes i slike tilfeller også raskt (senest neste dag) i lokal barneavdeling/barnepoliklinikk hvor det tas prøver til TSH, FT4 og tyreoidea antistoffer. FT4 og TSH rekvireres som øyeblikkelig hjelp. Inntil normalisering av TSH eller tyroksinbehandling er påbegynt, tas det nye prøver en gang ukentlig. Før kontrollene avsluttes, kreves det to normale TSH-verdier i prøver tatt med 6-8 ukers mellomrom. Behandling startes om FT4 er patologisk lav, TSH er stigende ved 10–14 dagers alder (selv om FT4 er normal) eller TSH ikke normaliseres innen 1–3 måneder. Tyreoideascintigrafi og ultralyd av skjoldbruskkjertel bør være utført før behandling påbegynnes. Som regel startes behandling hvis det påvises ektopisk kjertel selv om prøvene er normale da klinisk erfaring tilsier at det bare er spørsmål om tid før manifest hypotyreose utvikles. De lette hypoplasiene er ikke alltid mulig å se på hverken ultralyd eller scintigrafi. Det vil da være TSH nivået man må følge.

Forbigående hypotyreose: Det kan foreligge forbigående hypertyrotropinemi (høy TSH sammen med normal FT4) eller forbigående hypotyreose (forbigående lav FT4 sammen med høy TSH). Etter oppstart av behandling kan man få mistanke om at det foreligger forbigående hypotyreose dersom et barn i vekst klarer seg med samme substitusjonsdose over lang tid uten at det tilkommer økning i TSH. Endelig diagnose stilles da ved et seponeringsforsøk i 3 års alder (se under). Forbigående hypotyreose og hypertyrotropinemi kan bl.a. finnes hos premature barn, alvorlig syke barn, barn som har fått transplacentært overført TSH-reseptor blokkerende antistoffer, ved medikamentell behandling av hypertyreose hos mor, samt hos barn av mor med jodmangel. Diagnosen baserer seg på påvisning av høy TSH (> 10 mE/L).

Screeningundersøkelsen er (forutsatt at den taes) svært sikker, men kan svikte. Tenk derfor på mulighet for medfødt hypotyreose ved f.eks prolongert ikterus eller andre kliniske tegn som kan være forenlig med hypotyreose.

Behandling og oppfølging

Aktuelle preparater: L-Thyroxin dråper 150 mg/ml (1 dråpe = 5 mikrogram) eller Levaxin tabletter (25 eller 50 mikrogram) Det startes vanligvis med tyroksin 50 mikrogram daglig, ev. 25 mikrogram første 3 dager hvis hjertesvikt. Første kontroll TSH og fritt T4 etter ca 2 uker. Normalisering av TSH kan ta flere uker. I starten tilstrebes FT4 verdier i øvre normalområdet. Tommelfingerregel: Spedbarn bør «aldri» få mindre enn 50 mikrogram daglig, men unntak er noen barn med vekt 3-3,5 kg som klarer seg med 37,5 mikrogram daglig i starten. Fra 2 mnd. alder er sannsynligvis forhøyet TSH (> 4 mE/L) det mest sensitive mål på underdosering. Det tilstrebes TSH nivå på 0,5-2,0 mE/L, selv om noen skulle få lett forhøyet nivå av FT4.

Veiledende døgndosering tyroksin-Na

• Premature: 10 mikrogram/kg
• 0- 6 mnd.: 8-10 mikrogram/kg
• 6-12 mnd.: 6-8 mikrogram/kg
• Førskole: 5-6 mikrogram/kg
• Skolealder: 3-4 mikrogram /kg

Videre oppfølging:
Første kontroll ca 6 uker etter utskrivelse, deretter kontroll hver 2.-3. mnd. første to leveår (TSH, FT4, tilvekst). Dosejustering kan f.eks gjøres med 12,5 mikrogram annen hver dag ad gangen med ny kontroll blodprøver ca 6-8 uker etter dosejustering. Blodprøver tas om morgenen, helst medikamentfastende.

Spesielt for premature:
Det er vanskelig å vite hva som er signifikant forhøyet TSH ved rutinemessig 3-4 ukers testing av premature barn.
TSH-verdier i serum på opp til 15-20 mE/L kan være normalt, men bør kontrolleres etter 1-2 uker eller noe senere.
Generelt vil øvre referanseområdet for TSH falle fra 18 mE/L ved 0-1 mnd alder til 8 mE/L eller lavere ved 1-12 mnd alder, se tabell for verdier i 0-1 mnd alder.
Hvis TSH er > 20 mE/L og FT4 samtidig er lav er det trolig indisert med tyroksin-behandling. Hvis dette vurderes bør det også tas ultralyd og scintigrafi undersøkelser, som ved vanlig utredning av medfødt hypotyreose. Grensetilfeller må vurderes individuelt. Sjekk litteratur og konferer med barne-endokrinolog/erfaren nyfødtlege.

Tabell. Serum TSH og fri T4 i alder 0-1 mnd (Kapelari K, BMC Endocrine Disorders 2008)

Referanser

• Veileder generell Pediatri, revidert versjon 2010 (Robert Bjerknes).
• Azizi F, Amouzegar A. Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation. Eur J Endocrinol. 2011; 164: 871-6.
• Rosenfeld H et al. Pregnancy outcome, thyroid dysfunction and fetal goitre after in utero exposure to propylthiouracil: a controlled cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 609-17.
• Jacob H, et al. Screening, diagnosis and management of congenital hypothyroidism: European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guideline Arch Dis Child Educ Pract Ed 2015; 0:1–4.
• Ng SM, et al. An explanatory randomised placebo controlled trial of levothyroxine supplementation for babies born < 28 weeks' gestation: results of the TIPIT trial. Trials. 2013; 14: 211
• Bijarnia S, et al. Newborn screening for congenital hypothyroidism in very-low-birth-weight babies: the need for a second test. J Inherit Metab Dis 2011; 34:827–33.
• Woo HC, et al. Congenital Hypothyroidism with a Delayed TSH Elevation in Very Premature Infants: Incidence and Growth and Developmental Outcomes. J Pediatr 2011; 158:538-42.
• Kapelari K, et al. Pediatric reference intervals for thyroid hormone levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocrine Disorders 2008, 8:15