Bakgrunn

Bilirubin er et nedbrytningsprodukt av hemoglobin. I plasma er hovedandelen bilirubin bundet til albumin, mens en liten andel er fritt bilirubin.

• Ukonjugert bilirubin, som ikke er bundet til albumin, kan passere blod-hjerne barrieren og er nevrotoksisk. Dette kan gi synlig gulfarge i basalgangliene (kjernene) og andre deler av hjernen hos nyfødte med hemolytisk sykdom og har gitt opphav til begrepet «kjerneikterus».
• Konjugert bilirubin er ikke nevrotoksisk, men forhøyede verdier kan indikere alvorlig grunnsykdom.

Årsaker til ikterus

1. Fysiologisk hyperbilirubinemi: Friske nyfødte produserer dobbelt så mye bilirubin/kg/dag som voksne. Overgang av ukonjugert bilirubin fra plasma til levercellen, konjugering av bilirubin i levercellen og utskillelsen av konjugert bilirubin til gallen er begrenset i nyfødtperioden. I tillegg har nyfødte barn økt enterohepatisk resorpsjon fra tarm, spesielt før ernæringen er godt etablert. Dette kan samlet forårsake såkalt «fysiologisk hyperbilirubinemi».

2. Immunisering (antistoff-mediert hemolyse)

• AB0-uforlikelighet (15-20 % av svangerskapene er AB0-inkompatible) er vanligste årsak til antistoffmediert ikterus som krever lysbehandling. Immunisering forekommer hyppigst når mor er 0 og barnet A eller B. AB0 immunisering kan finne sted allerede i første svangerskap (antistoffer allerede tilstede). Direkte Coombs test sjelden positiv. Vanligvis blir det ikke så alvorlig ikterus at det krever utskiftning, men enkelte barn utvikler en så uttalt hemolyse at det kan bli aktuelt. Svært sjelden symptomer prenatalt.
• RhD-uforlikelighet som medfører immunisering er i dag sjeldnere, pga anti-D profylakse som ble innført på 1970 tallet og som inntil nylig ble gitt til mor innen 72 timer etter fødsel. Omtrent 15 % av norske kvinner er Rhesus D (RhD)-negative. Ved graviditet og fødsel er det fare for at disse kvinnene danner antistoffer mot fosterets blod (alloimmunisering), dersom fosteret er RhD-positivt. Disse antistoffene kan passere morkaken, og utløse alvorlig og evt livstruende hemolytisk sykdom/ikterus hos fosteret. Alle RhD-negative gravide følges ekstra tett opp i svangerskapet inkl. måling av RhD antistoff titer. Hvis titer er > 256 og/eller signifikant Fra 2016 blir gravide RhD-negative kvinner tilbudt en blodprøve i uke 24 der man kan påvise fosterets Rhesustype, basert på analyse av cellefritt føtalt DNA i mors sirkulasjon. Hvis fosteret er RhD positivt vil mor får tilbud om anti-D profylakse i uke 28. Hos RhD-negative fødende kvinner skal det uansett alltid tas hb, bilirubin og direkte Coombs (DAT) test av navlesnorsblod (rutiner på Fødeavdelingen). Barn med alvorlig immunisering vil presentere med anemi, hepatosplenomegali (pga ekstramedullær hematopoese) evt hydrops føtalis (hypoalbuminemi fordi leveren er fylt av hematopoese samt hjertesvikt pga anemi). Ved mildere sykdom vil ikterus være det dominerende symptom, evt. med en viss anemi.
• Annen blodgruppeuforlikelighet (Kell, Kidd, Duffy, Lewis, Lutheran, P) kan også gi hemolytisk sykdom, men er sjelden.

3. Andre årsaker:

Glukose-6-fosfat dehydrogenasesvikt (G6PD-svikt), dette er vanligere hos barn med afrikansk/asiatisk bakgrunn. Afrikanske barn har generelt lavere insidens og alvorlighetsgrad av nyfødtgulsott. Dersom barn med slik etnisk bakgrunn utvikler alvorlig gulsott, bør man gå ut fra at barnet har G6PD-svikt til det motsatte er bevist.

• Medfødte infeksjoner, se kap 4.10
• Medfødt metabolsk sykdom, se kap 10.6
• Medfødt hypotyreose, se kap 11.1

Når skal man behandle hyperbilirubinemi?
Det vil avhenge av om barnet er sykt eller friskt, om det er pågående hemolyse (AB0, Rh), gestasjonsalder og postnatal alder. Vi følger i prinsippet skjema med grenseverdier fra «Norsk veileder for behandling av gulsott hos nyfødte», men se under for tilleggsinformasjon om lysbehandling og utskiftingstransfusjon.

Symptomer og klinikk

I nyfødtperioden får man synlig ikterus ved s-bilirubin > 80-90 mikromol/l. Nærmere 50 % av friske fullbårne nyfødte får synlig ikterus. Vel 3 % får s-bilirubin >250 mikromol/l. Utover gulsott virker barn med fysiologisk ikterus vanligvis friske. Ved uttalt gulsott blir noen barn trøtte og tar dårligere ved brystet. Stort vekktap er assosiert med økt risiko for gulsott. Ved Rh-immunisering kan barna være alvorlig syke med hydrops og anemi. Man skal være obs. på nevrologiske symptomer forenlig med akutt kjerneikterus: økt tonus, retrocollis, opistotonus, feber, høyfrekvent skrik. Det forekommer heldigvis sjelden.

Diagnostikk og utredning

Klinisk vurdering: Sugelyst, aktivitet, tonus, vekttap, blekhet/pletorisk, hematomer, brudd, hepatosplenomegali. Obs Risikofaktorer: Infeksjon, mors blodtype, prematuritet.

Basal utredning ved fysiologisk hyperbilirubinemi hos ellers friskt barn.
Man undersøker først transkutan bilirubin (TcB) verdi.
Ved ”grenseverdier”/før evt. lysbehandling tas total serum bilirubin (TSB) samt blodtype barn og direkte Coombs test (DAT).

Alltid grundigere utredning av årsak til ikterus hvis:

• Synlig gulsott innen 1½ døgns alder (alltid patologisk!)
• Bilirubinstigning over 100 mikromol/l per døgn
• Kliniske symptomer som slapphet, irritabel, brekninger, hypoglykemi, acidose o.l

Aktuelle supplerende lab. prøver: Hb, hvite, tr.cyt, reticulocytter, CRP. Evt. blodkultur. Konjugert bilirubin er lite aktuelt ved tidlig inkterus og tas ikke rutinemessig, men skal tas ved ved prolongert ikterus.

Hvis man ikke påviser immunisering eller annen åpenbar årsak og barnet har vedvarende høy bilirubin:

• Vurder reduserende substans i urin (Clinitest®) mtp galaktosemi (sendes Medisinsk biokjemi)
• Vurder infeksjonsstatus/urin stiks
• Vurder medfødt infeksjon (SGA ± lever/milt ± CNS), hypotyreose (hypoton, stor tunge/bakre fontanelle)

Behandling og oppfølging

Fire aktuelle hovedelementer i forebygging og behandling av tidlig ikterus:

• Tidlig og tilstrekkelig enteral ernæring
• Lysbehandling
• IVIG
• Utskiftningstransfusjon

Kriterier for behandling er gitt i lysbehandlingsskjemaet (se under), men vil også være avhengig av om barnet er sykt eller friskt, har hemolyse (AB0, Rh), gestasjonsalder og postnatal alder.

Enteral ernæring

Mødre anbefales å legge barnet til brystet tidlig/hyppig (mor-barn-vennlig initiativ). Utilstrekkelig kaloriinntak og/eller dehydrering kan forverre gulsott hos nyfødte. Det anbefales ikke å gi vann eller sukkervann som supplement, fordi dette ikke forebygger eller hjelper på gulsott. Lysbehandling vil kunne øke væskebehovet noe, men sannsynligvis ikke så mye som man tidligere trodde. Hos alle nyfødte som lysbehandles er det dog viktig at tarmen tilføres melk som kan bidra til å binde og transportere ut bilirubinet. Hos fullbårne, friske gis ikke rutinemessig ”lystillegg”. Hos syke nyfødte og premature justeres væsketilførslen i forhold til vekttap (normalt 1-3 %) per døgn i de første levedøgn.

Lysbehandling

Følg skjema for lysbehandling. Dersom barnet er sykt (sepsis, acidose, asfyksi) bør man vurdere å starte lysbehandling tidligere; forslagsvis 50 mikromol/l lavere enn de angitte grensene.
Vi bruker to forskjellige metoder for lysbehandling:

Natus neoblue fototerapi lamper: Intensiteten av lysbehandlingen reguleres av bryter på frontpartiet, vi anvender høy intensitet (50-55 µ W/cm2). Hvitt laken innvendig i sengen og rundt fototerapi-lampen - mest mulig hud skal belyses ved at lyset reflekteres. Barnets øyne dekkes av en lystett maske eller spesiallagede briller, som tas av under stell/amming. Bleie og briller bør dekke minst mulig av huden (ikke lue på hodet). 10-20 cm (maks 40 cm) avstand mellom barnet og lampen. To lyskilder ("dobbel fototerapi") kan benyttes ved ekstrem gulsott, det er dokumentert økt effekt av dette i en dansk studie. Lyset avgir ikke varme. Det er derfor viktig at barnets temperatur kontrolleres regelmessig for å hindre oppheting. Hud-temperatur måles kontinuerlig under behandling i åpen kuvøse. Normalt kan man ta pauser i behandlingen i opp til 20-30 minutter hver tredje time for amming og stell. Ekstra væsketilførsel ("lystillegg") skal ikke gis som rutine, men må baseres på klinisk vurdering av væskebehovet. Helst gis væske peroralt når mulig. Mors egen melk/bankmelk foretrekkes. Hvis dette ikke er tilgjengelig gis morsmelkerstatning. Det er kanskje da bedre med hydrolysat (f.eks Althera, Nutramigen), men dog svak dokumentasjon.
Særregler ved ekstrem gulsott (TSB> 450-500 µmol/L) ± nevrologiske symptomer: maks avstand lys-barn 20 cm, ikke pauser før TSB er <300 μmol/L.

BiliSoft-tepper/puter i to størrelser: Den store puten (25 x 30 cm) for barn med vekt > 1500 g og den lille puten (15 x 30 cm) for barn med vekt < 1500 g.

Valg av lyskilde for behandling: Ved de fleste tilfeller med ukomplisert gulsott vil BiliSoft være første valg pga at vi oppfatter de som mer skånsomme for pasienten. Ved kritisk høye verdie, opp mot grensen for utskiftningstransfusjon kombineres BiliSoft (under pasienten med lyslampe ovenfra.

Generelt for lysbehandling:
Barnet tas ut av lys og ammes som vanlig. Friske barn trenger i utgangspunktet ikke ekstra mat eller væske, men bør ammes hver 3. time.
Generelt lysbehandles barnet alltid i 12-24 timer (for å redusere behov for flere behandlingsrunder), tidspunkt for lysbehandlingens begynnelse og slutt markeres på skjema.
S-bilirubin skal kontrolleres minst en gang (8-24 timer) etter avsluttet behandling.
Ved svært høye verdier kontrolleres s-bilirubin etter 6-12 timer etter oppstart behandling for å sikre at verdiene faller.

Intravenøs immunglobulin (IVIG)

Ved antistoffmediert ikterus (AB0- eller Rh- immunisering) vil maternelle antistoffer binde seg til barnets erytrocytter og medføre en ekstravaskulær hemolyse, sannsynligvis mediert via Fc-receptor-holdige celler i retikuloendoteliale system. Man antar at IVIG blokkerer disse Fc-receptorene og eksperimentelle studier tyder på at IVIG virker ved å redusere hemolyse. En metaanalyse viser at IVIG er virksomt i mange tilfeller av immunisering/moderat hemolyse og medfører kortere lysbehandlingstid, raskere utskriving fra sykehus samt kan forhindre utskiftningstransfusjon.

Veiledende indikasjoner for IVIG behandling:

1. Rh eller AB0 uforlikelighet/immunisering
2. Hb > 10-11 g/dl. Hvis mor har svært høye anti-Rhesus titer og/eller hvis barnet er anemisk (Hb < 11 g/dL i navlestrengsblod) eller har alvorlig hydrops fetalis bør man først gjøre utskiftningstransfusjon og vurdere IVIG etterpå.
3. Bilirubinverdier som fra 1. levedøgn ligger opp mot eller rett over utskiftningsgrensen for hemolyse/uforlikelighet (se skjema)
4. God allmentilstand, ikke hydrops

Prosedyre for IVIG behandling:

• Gi IVIG (Kiovig® 100 mg/ml) infusjon 500 mg/kg: Første 30 minutter i rate 0,5 ml/kg/t (50 mg/kg/t). Deretter økes infusjonsraten til 2,2 ml/kg/t (220 mg/kg/t) slik at infusjonen går inn på totalt ca 2,5 timer. Se eget administrasjonsskjema, kap. 7.4.
• Ny kontroll bilirubin 4 timer senere. Hvis verdien er fallende fortsettes lysbehandling. Evt. kan dosen med IVIG gjentas etter 12 timer.
• Obs. Behandling med IVIG medfører ikke ”utvasking” av antistoffer som ved en utskiftningstransfusjon. Dette kan medføre en økt risiko for utvikling av sen anemi.

Utskiftningstransfusjon

Grenser er gitt av behandlingsskjema. Umiddelbar optimal lysbehandling skal iverksettes samtidig som man forbereder utskiftning (evt. også før prøvesvar foreligger). Ekstrem gulsott (> 425 mikromol/l) er en øyeblikkelig hjelp tilstand, men effekten av intensiv fototerapi kan være dramatisk og i noen tilfeller gjøre at man unngår utskiftning. Hos premature er en tommelfingerregel at utskiftningsgrensen = 10 x barnets gestasjonsalder i uker. Se ellers egen prosedyre, kap. 8.3

Referanser

• American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥ 35 weeks of gestation. Pediatrics 2004; 114: 297–316.
• Systematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F6-F10.
• Smits-Wintjens VEHJ et al. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome. Semin Fet Neonat Med 2008; 13: 265-271
• Hansen TW. Kernicterus: an international perspective. Semin Neonatol 2002; 7: 103-9.
• Hansen TW. Behandling av gulsott hos nyfødte. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125:594
• Grabenhenrich J et al. Transcutaneous bilirubin after phototherapy in term and preterm infants. Pediatrics 2014; 134: e1324-9.