Bakgrunn

Apne hos premature (Apnea of prematurity – AOP) defineres som pustepause med varighet > 20 sek eller med kortere varighet kombinert med bradykardi, hypoksemi (cyanose) og GA < 37 uker.

Hyppighet

Insidensen øker med avtagende GA. AOP ses hos omtrent 25 % av nyfødte med FV < 2500 g, men hos nesten alle med FV < 1000 g/GA < 28 uker. Vanligvis avtar apnetendensen frem mot 36–40 ukers gestasjonsalder, men vedvarer lengst hos de meste premature (< 27 uker) og de med BPD. Selv om premature barn statistisk sett har noe høyere risiko for SIDS har man ikke funnet noen kausal sammenheng mellom AOP og SIDS, og rutinemessig hjemmemonitorering etter utskrivelse er ikke anbefalt. Hos de fleste er apnetendensen lav etter PMA 43–44 uker. Dersom vedvarende apnetendens utover dette vil utredning med polygrafi være aktuelt.

Klassifikasjon

Man deler inn i sentral apne, obstruktiv apne eller en "mixed" apne (vanligst).

• Sentral apne: Fravær av inspiratorisk innsats og dårlig respons på økt pCO₂
• Obstruktiv apne: Inspiratorisk innsats, men ineffektiv pga. obstruksjon i øvre luftveier
• Mixed apne: Øvre luftveis obstruksjon med inspiratorisk innsats som foranledning til eller som følge av sentral apne.

Årsaker til sentral/mixed apne hos premature

Apne hos premature er en direkte konsekvens av umoden respirasjonsregulering og må forstås mer som en utviklingsforstyrrelse enn en patologisk prosess.

• Dårligere respiratorisk respons på høy pCO₂, og raskere hypoventilasjon/apne ved lav pCO₂
• Reagerer med apne på hypoksiske episoder (”hypervagal tilstand”).

DD/andre årsaker

Infeksjon, hjerneblødning, anemi, lungesykdom hos premature, lavt blodsukker, refluks/gulping, nesetetthet, abnormaliteter i larynks/trakea, elektrolyttforstyrrelser, overoppheting, NEC, nevrologiske forstyrrelser (eks IVH), kramper osv. Hos mer modne barn med hyppige apneer må man vurdere andre årsaker inkl. medikamentpåvirkning, neonatale anfall og sjeldne tilstander som Ondines forbannelse.

Klinikk og symptomer

• Medfører hypoksemi, og er ofte ledsaget av bradykardi.
• Barnet blir "slitent", må ofte stimuleres for å puste
• Obs ved sent presenterende apne som kan skyldes underliggende sykdom, for eksempel sepsis.

Behandling og oppfølging

Indikasjoner for behandling

• GA < 34–35 uker: Dersom apneer er hyppige, langvarige (>20 sek) eller assosiert med bradykardi (HR < 70–80/min) eller metningsfall < 80–85 % ELLER barnet har apneer med gjentatte behov for taktil stimulering eller overtrykksventilering.
• Premature med FV 500–1250 gram /GA < 30 uker: Oppstart med caffein så raskt som mulig etter fødsel og innen første levedøgn, også til barn som er intubert/respiratorbehandles. Hos denne gruppen er det etter CAP (Caffein for Apnea of Prematurity)-Trial dokumentert at koffein gir mindre BPD, kortere tid på respirator og kan bidra til bedre nevrologisk utvikling på lang sikt. Koffein er derfor standardbehandling i denne gruppen.

AOP kan behandles med en kombinasjon av følgende

• Generelle tiltak som reduserer risikoen for apné eller tilhørende hypoksemi: Kenguru care/hudkontakt, unngå overoppheting (kuvøsetemperatur i nedre termonøytrale område), holde nesen åpen, optimal hode/nakkeposisjon, holde SpO₂ i anbefalt målområde (90–95 %)
• nCPAP eller nHFT, evt. annen non-invasiv respirasjonsstøtte.
• Medikamentell behandling/koffeinsitrat: Særlig aktuelt ved GA < 30–32 uker (effekt er mindre dokumentert ved høyere gestasjonsalder).
• Respiratorbehandling er aktuelt dersom en ikke kommer i mål med ovennevnte tiltak: lave settingverdier, ikke overventilere.
• Hvis lav Hb kan muligens en blodtransfusjon redusere apneer på kort sikt, men langtidseffekt er ukjent.
• Det er ingen påvist sammenheng mellom gastroøsofagal refluks og AOP, og anti-refluksbehandling er ikke indisert.

OBS: Husk utredning og behandling av ev. underliggende årsak, se DD

Koffeinsitrat

Koffein/caffein er et metylxantin (slik som også teofyllin og aminofyllin) og gir økt kjemoreseptor-sensibilitet (økt respirasjonsrespons på økt pCO₂), positiv innvirkning på respirasjonsmuskulatur og generelt økt CNS-eksitasjon. Etter en bolusdose kan man se økt diafragmaaktivitet og større tidalvolum hos premature barn.

Indikasjon: Koffein er førstevalg i medikamentell behandling av apne hos premature.

Dosering: Koffeinsitrat (10 mg/ml oral solution eller 20 mg/ml infusjonsvæske og mikstur).

OBS: samme dose (mg/kg) p.o. som i.v. Gis langsomt over 20–30 min ved i.v. administrering.

• Metningsdose: Vanligvis 20 mg/kg, men kan økes til 40 mg/kg ved utilstrekkelig respons
• Vedlikeholdsdose: Vanligvis 5–10 mg/kg en gang daglig, men kan økes opptil 20 mg/kg/d ved behov. Vedlikeholdsdose startes 24 t etter metningsdosen er gitt, men dette kan justeres inn slik at det tilpasses «morgenmedisinen».

En review antyder at også administrering av de høyeste doser koffeinsitrat (angitt her) er trygt og kan øke den gunstige effekten, men en større RCT er nødvendig for å bekrefte disse funnene.

• Dosejustering: Hyppig dosejustering er sjelden nødvendig, med mindre det er mye apneer. Vedlikeholdsdose på ≥ 7,5 mg/kg/d kan gi mindre behov for dosejustering.

Bivirkninger: Gir lite bivirkninger. Kan medføre takykardi (justere ned dose ved puls > 180/min), noe økt diurese, økt gulping og spisevansker, uro og irritabilitet.

Seponering: Vanligvis seponering ved postmenstruell alder +/- 34 uker (32–34 uker) og når barnet har vært uten nCPAP/nHFT og uten signifikante apneer i 5–7 dager. Kan ved behov benyttes lenger. Ved residiverende apneer kan koffeinsitrat restartes med enten en vedlikeholdsdose eller halv metningsdose, avhengig av tidsintervallet fra stopp med koffeinsitrat og residiverende apneer.

Doksapram

• Doksapram har respirasjonsstimulerende effekter både via perifere og sentrale kjemoreseptorer.
• Doksapram ser ikke ut til å endre diafragmatisk aktivitet og mekanismen er trolig mest på respirasjonsdrive.
• Det er få kontrollerte studier vedrørende kort- eller langtidseffekt.
• Enkelte sentra i Europa (Tyskland, Nederland, Frankrike etc.) har lang erfaring i bruk av doksapram hos premature som har apnetendens på tross av koffein/nCPAP.
• Det har vært bekymring rundt langtidseffekter av doksapram, men en stor case-control studie viste ingen negative effekter og faktisk bedre resultater i doksapram-gruppen.
• En stor doksapram studie (RCT) pågår i Nederland med inklusjon fra 2020, men langtids resultater forventes tidligst i 2026.

Indikasjon: Premature med hyppige apneer på tross av «optimalisert» behandling med koffein og non-invasiv respirasjonsstøtte, primært for å forhindre ny respiratorbehandling («rescue medication»). Koffein og nCPAP/nBiPAP kontinueres under pågående doksapram-behandling.

Bivirkninger: Irritabilitet, hypertensjon, kramper (på aEEG), ventrikkelretensjon, brekninger, hypokarbi.

Monitorering: Barn som får doksapram skal ligge med overvåking av SpO₂, respirasjonsfrekvens og EKG. I tillegg bør man målte BT 2–3 ganger i døgnet mtp. at hypertensjon er en mulig bivirkning.

Dosering:

• I.v. infusjon: Dose 0,5–1,0 mg/kg/time. Kan ev. økes til 2,0 mg/kg/time. Det er tendens til tilvenning. Infusjonen trappes ned avhengig av klinisk respons. Man tilstreber å unngå behandlingstid lenger enn 3–5 dager.
• P.o. (injeksjonsvæske 20 mg/ml brukes ufortynnet): 1–5 mg/kg/dose 4 ganger i døgnet.

Se ellers Blandekort for utblanding Doksapram og KOBLE for dosering.

Referanser

• Schmidt B, et al. Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group: Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2006; 354:2112-21.
• Eichenwald EC. Committee on Fetus and Newborn. Apnea of prematurity. Pediatrics 2016; 137:1-7.
• Zagol K, et al. Anemia, apnea of prematurity, and blood transfusions. J Pediatr. 2012; 161:417-21.
• De Waal CG, et al. Doxapram Treatment and Diaphragmatic Activity in Preterm Infants. Neonatology 2019; 115:85-8
• Vliegenthart R. Doxapram Treatment for Apnea of Prematurity: A Systematic Review. Neonatology 2016; 111:162-71
• Vliegenthart R, Miedema M, Hutten GJ, et al. High versus standard dose caffeine for apnoea: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2018; 103:F523.
• Koch G, et al. Caffeine Citrate Dosing Adjustments to Assure Stable Caffeine Concentrations in Preterm Neonates. J Pediatr 2017; 191:50. Doxapram. https://www.starship.org.nz/guidelines/doxapram/
• Saade L, et al. Evaluation of the safety of doxapram in premature neonates born before 28 weeks of gestation. Eur J Pediatr 2025; 184:222.
• Lavizzari A, et al. Management of apnoea in extremely preterm infants - a European Survey. Neonatology 2025 Sep 7:1-18
• Subramaniam P, et al.  Prophylactic or very early initiation of continuous positive airway pressure (CPAP) for preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 Oct;(10).
• Schmidt B, et al. Timing of caffeine therapy in very low birth weight infants. Journal of Pediatrics. 2014; 164(5):957-8.
• Bruschettini M, et al. Caffeine dosing regimens in preterm infants with or at risk for apnea of prematurity. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023 Apr;(4). DOI: 10.1002/14651858.CD013873.pub2
• Urru SAM, et al. Strategies for cessation of caffeine administration in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2024 Jul;(7). DOI: 10.1002/14651858.CD015802.pub2
• Katheria A, et al. Caffeine and Less Invasive Surfactant Administration for Respiratory Distress Syndrome of the Newborn. NEJM Evidence. 2023 Nov; 2(12). DOI: 10.1056/evidoa2300183
• Dekker J, et al. Caffeine to improve breathing effort of preterm infants at birth: A randomized controlled trial. Pediatr Res. 2017; 82:290-6.
• Dani C, et al. Enteral and Parenteral Treatment with Caffeine for Preterm Infants in the Delivery Room: A Randomised Trial. Pediatric Drugs. 2023; 25:79-86.
• Davis PG, et al. Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. Journal of Pediatrics. 2010;156
• Aranda J V, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and metabolism of caffeine in newborns. Semin Fetal Neonatal Med. 2020;25.
• Rebentisch A, et al. An evaluation of twice-daily dosing of caffeine for apnea of prematurity. Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. 2021; 26:253-7.
• Rhein LM, et al. Effects of caffeine on intermittent hypoxia in infants born prematurely: A randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014 Mar; 168(3):250-7.
• Flint R, et al. Retrospective study shows that doxapram therapy avoided the need for endotracheal intubation in most premature neonates. Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. 2017 May; 106(5):733-9.
• Tréluyer L, et al.  Doxapram for apnoea of prematurity and neurodevelopmental outcomes at age 5-6 years. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2024 Jun; 109(4):F443-9.

Tidligere versjoner

2021: Claus Klingenberg, Mariann Bentsen, Beathe H Eriksen