Bakgrunn

Bilirubin er et nedbrytningsprodukt av hemoglobin. I plasma er hovedandelen bilirubin bundet til albumin, mens en liten andel er fritt bilirubin.

• Ukonjugert bilirubin, som ikke er bundet til albumin, kan passere blod-hjerne barrieren og er nevrotoksisk. Dette kan gi synlig gulfarge i basalgangliene (kjernene) og andre deler av hjernen, og har gitt opphav til begrepet «kjerneikterus». Kjerneikterus forekommer ikke kun ved hemolytisk sykdom, men er korrelert til mengden fritt bilirubin.
• Konjugert bilirubin er ikke nevrotoksisk, men forhøyede verdier kan indikere alvorlig grunnsykdom.

Årsaker til ikterus

Fysiologisk hyperbilirubinemi

Friske nyfødte produserer dobbelt så mye bilirubin/kg/dag som voksne. Overgang av ukonjugert bilirubin fra plasma til levercellen, konjugering av bilirubin i levercellen og utskillelsen av konjugert bilirubin til gallen er begrenset i nyfødtperioden. I tillegg har nyfødte barn økt enterohepatisk resorpsjon fra tarm, spesielt før ernæringen er godt etablert. Dette kan samlet forårsake såkalt «fysiologisk hyperbilirubinemi».

Immunisering (antistoff-mediert hemolyse)

Se også avsnitt i veileder i fødselshjelp «Alloimmunisering mot erytocyttantigener»

• AB0-uforlikelighet (15–20 % av svangerskapene er AB0-inkompatible) er vanligste årsak til antistoffmediert ikterus som krever lysbehandling. Immunisering forekommer hyppigst når mor er 0 og barnet AB, A eller B. AB0 immunisering kan finne sted allerede i første svangerskap (antistoffer allerede tilstede). DAT test er sjelden positiv. Vanligvis blir det ikke så alvorlig ikterus at det krever utskiftning, men enkelte barn utvikler en så uttalt hemolyse at det kan bli aktuelt. Svært sjelden symptomer prenatalt.
• RhD-uforlikelighet som medfører immunisering er i dag sjeldnere, pga anti-D profylakse etter fødsel som ble innført på 1970-tallet. Omtrent 15 % av norske kvinner er Rhesus D (RhD)-negative. Ved graviditet og fødsel er det fare for at disse kvinnene danner antistoffer mot fosterets erytrocytter (alloimmunisering), dersom fosteret er RhD-positiv. Disse antistoffene kan passere morkaken, og utløse alvorlig og ev. livstruende hemolytisk sykdom/ikterus hos fosteret. Alle RhD-negative gravide følges ekstra tett opp i svangerskapet inkl. måling av RhD antistoff titer. Hvis titer er ≥ 128 fører dette til fostermedisinsk oppfølging i svangerskapet mtp. utvikling av anemi og hydrops. Ved forhøyet titer forløses barna i uke 37 selv uten tegn på anemi.
  Fra 2016 blir gravide RhD-negative kvinner tilbudt en blodprøve i uke 24 der man kan påvise fosterets Rhesustype, basert på analyse av cellefritt føtalt DNA i mors sirkulasjon. Hvis fosteret er RhD positivt vil mor få tilbud om anti-D profylakse i uke 28. Dette vil kunne medføre at barna er DAT positive ved fødsel selv uten immunisering. Mor får fortsatt også anti-D etter fødsel når barnet er RhD-positivt.
  Barn med alvorlig immunisering vil presentere med anemi, hepatosplenomegali (pga. ekstramedullær hematopoese) ev. hydrops føtalis (hypoalbuminemi fordi leveren er fylt av hematopoese og hjertesvikt pga. anemi). Ved mildere sykdom vil ikterus være det dominerende symptom, ev. med en viss anemi.
• Annen blodgruppeuforlikelighet: Det er over 50 blodtypeantistoff som kan gi føtal anemi. Anti-D, anti-c (Rhesus-systemet) og Anti-K (Kell systemet) er de vanligste. Andre sjeldnere er Kidd, Duffy, Lewis, Lutheran, P som også kan gi føtal anemi/hemolytisk sykdom, men er sjelden.

Andre årsaker

• Glukose-6-fosfat dehydrogenases (G6PD)-mangel: Dette er den hyppigst forekommende enzymmangelen i erytrocytter, og ses primært hos personer med genetisk opphav fra Asia, Afrika og indre områder rundt Middelhavet. Forskjellige genvarianter disponerer for eller gir hemolytiske tilstander av varierende alvorlighetsgrad. Afrikanske barn har imidlertid ellers en noe lavere insidens og alvorlighetsgrad av nyfødtgulsott. Dersom barn med slik etnisk bakgrunn utvikler alvorlig gulsott, bør man gå ut fra at barnet har G6PD-mangel inntil det motsatte er bevist. Testing av G6PD aktivitet omtales her.
• Medfødte infeksjoner
• Medfødt metabolsk sykdom
• Medfødt hypotyreose

Symptomer og klinikk

• I nyfødtperioden får man synlig ikterus ved s-bilirubin > 80–90 mikromol/l.
• Alt fra 60 % til > 90 % av friske fullbårne nyfødte rapporteres i litteraturen å få synlig ikterus.
• Rundt 3 % får s-bilirubin > 250 mikromol/l.
• Utover gulsott virker barn med fysiologisk ikterus vanligvis friske.
• Ved uttalt gulsott blir noen barn trøtte og tar dårligere ved brystet.
• Stort vekttap er assosiert med økt risiko for gulsott.
• Ved Rh-immunisering kan barna være alvorlig syke med hydrops og anemi.
• Man skal være obs. på nevrologiske symptomer forenlig med akutt kjerneikterus: økt tonus, retrocollis, opistotonus, feber, høyfrekvent skrik. Det forekommer heldigvis sjelden.

Diagnostikk og utredning

Risikofaktorer
Infeksjon, mors blodtype, prematuritet.

Klinisk vurdering
Sugelyst, aktivitet, tonus, vekttap, blekhet/pletorisk, hematomer, brudd, hepatosplenomegali.

Basal utredning ved fysiologisk hyperbilirubinemi hos ellers friskt barn
Man undersøker først transkutan bilirubin (TcB) verdi.
Ved ”grenseverdier”/før ev. lysbehandling tas total serum bilirubin (TSB) samt ev. blodtype barn og DAT.

Alltid grundigere utredning av årsak til ikterus hvis

• Synlig gulsott innen 1 døgns alder (alltid patologisk!)
• Bilirubinstigning over 100 mikromol/l per døgn
• Kliniske symptomer som slapphet, irritabel, brekninger, hypoglykemi, acidose o.l

Aktuelle supplerende laboratorieprøver

• Hb, hvite, trombocytter, reticulocytter, CRP og ev. blodkultur.
• Konjugert bilirubin er lite aktuelt ved tidlig ikterus og tas ikke rutinemessig, men skal tas ved prolongert ikterus.

Hvis man ikke påviser immunisering eller annen åpenbar årsak og barnet har vedvarende høy bilirubin:

• Vurder metabolsk screening i urin/test mtp galaktosemi
• Vurder infeksjonsstatus/urin stiks 
• Vurder medfødt infeksjon (SGA ± lever/milt ± CNS), hypotyreose (hypoton, stor tunge/bakre fontanelle)

Behandling og oppfølging

Når skal man behandle hyperbilirubinemi?
Det vil avhenge av flere faktorer: Om barnet er sykt eller friskt, om det er pågående hemolyse (AB0, Rh), barnets gestasjonsalder og postnatal alder, etc.?
Vi følger skjema med grenseverdier fra «Norsk veileder for behandling av gulsott hos nyfødte», men se under for tilleggsinformasjon om lysbehandling, IVIG og utskiftingstransfusjon.
Kriterier for behandling er gitt i lysbehandlingsskjemaet, og er altså også avhengig av om barnet er sykt eller friskt, har hemolyse (AB0, Rh), barnets gestasjonsalder og postnatal alder.

Fire aktuelle hovedelementer i forebygging og behandling av tidlig ikterus:

• Tidlig og tilstrekkelig enteral ernæring
• Lysbehandling
• IVIG 
• Utskiftningstransfusjon

Enteral ernæring

Mødre anbefales å legge barnet til brystet tidlig/hyppig (mor-barn-vennlig initiativ), og barnet skal tas ut og ammes som vanlig under lysbehandling. Normalt kan man ta pauser i behandlingen i opptil 20–30 minutter hver tredje time for amming og stell. Utilstrekkelig kaloriinntak og/eller dehydrering kan forverre gulsott hos nyfødte. Det anbefales imidlertid ikke å gi vann eller sukkervann som supplement, morsmelk/amming prioriteres! Hos alle nyfødte som lysbehandles er det viktig at tarmen tilføres melk som kan bidra til å binde og transportere ut bilirubinet. Hos fullbårne, friske gis ikke rutinemessig ”lystillegg”. Hos syke nyfødte og premature justeres væsketilførselen i forhold til vekttap (1–3 % per døgn i de første levedøgn) og antatte væskebehov. Mors egen melk/bankmelk foretrekkes. Hvis dette ikke er tilgjengelig gis morsmelkerstatning.

Lysbehandling

Følg skjema for lysbehandling. Dersom barnet er sykt (sepsis, acidose, asfyksi) bør man vurdere å starte lysbehandling tidligere; forslagsvis 50 mikromol/l lavere enn de angitte grensene.
En nasjonal studie vedr. lysbehandling har vist gjennomsnittlig varighet 24 timer, og dette anbefales derfor. Mange praktiserer bolker à 12–24 timer. Første kontroll tas ved rutineblodprøvetider 12–24 time etter at barnet er lagt i lys. Det er ikke nødvendig å ta blodprøver under lysbehandling med mindre lege har vurdert at kortere behandlingstid anbefales. Tidspunkt for lysbehandlingens begynnelse og slutt markeres på skjema.
TSB skal kontrolleres minst en gang (8–24 timer) etter avsluttet behandling. Kravet om 2 fallende verdier er ikke absolutt, her er barnets generelle tilstand, ernæringstilstand og postnatal alder viktig å vurdere. Ved tidlig eller svært høye verdier bør lege kontaktes og vurdere kontroll av TSB allerede innen 6 timer etter oppstart av lysbehandling for å sikre at verdiene faller. Her må blodprøvetaking tilpasses barnets bilirubinverdier, stigning og respons på lysbehandling for effektivt å forebygge kjerneikterus.

Fototerapi-lamper

Intensiteten av lysbehandlingen kan reguleres, man anvender ofte høy intensitet (50–55 μW/cm²). Hvitt laken innvendig i sengen og rundt fototerapi-lampen - mest mulig hud skal belyses ved at lyset reflekteres. Barnets øyne dekkes av en lystett maske eller spesiallagede briller, som tas av under stell/amming. Bleie og briller bør dekke minst mulig av huden (ikke lue på hodet). Fra 20–40 cm avstand mellom barnet og lampen. To lyskilder ("dobbel fototerapi") kan benyttes ved ekstrem gulsott, det er dokumentert økt effekt av dette i en dansk studie. Lyset avgir ikke varme. Hud-temperatur måles kontinuerlig under behandling i åpen kuvøse.
Særregler ved ekstrem gulsott (TSB > 450–500 μmol/L) ± nevrologiske symptomer: maks avstand lys-barn 20 cm, ikke pauser før TSB er < 300 μmol/L.

Lysbehandlings-tepper/puter

Finnes i ulike størrelser (25 x 30 cm) for barn med vekt > 1500 g og den lille puten (15 x 30 cm) for barn med vekt < 1500 g.

Valg av lyskilde for behandling

Ved de fleste tilfeller med ukomplisert gulsott vil både lamper og tepper/puter for lysbehandling være greie valg, ut ifra hva man har tilgjengelig.
Ved kritisk høye TSB verdier (opp mot eller over grensen for utskiftningstransfusjon) anbefales lyslampe ovenfra som hovedkilde, men dette kan gjerne kombineres med lysteppe under pasienten. Da øker man såkalt ‘spektral styrke’ (= irradians x bestrålt hudområde).

Intravenøs immunglobulin (IVIG)

Ved antistoffmediert ikterus (AB0- eller Rh- immunisering) vil maternelle antistoffer binde seg til barnets erytrocytter og medføre hemolyse, sannsynligvis mediert via Fc-receptor-holdige celler i retikuloendoteliale system. Man antar at IVIG blokkerer disse Fc-receptorene og eksperimentelle studier tyder på at IVIG virker ved å redusere hemolyse. En metaanalyse viser at IVIG er virksomt i mange tilfeller av immunisering/moderat hemolyse og medfører kortere lysbehandlingstid, raskere utskriving fra sykehus samt kan forhindre utskiftningstransfusjon.

Veiledende indikasjoner for IVIG behandling

• Rh eller AB0 uforlikelighet/immunisering, ofte med høye titer
• Hb > 10–11 g/dl. Hvis mor har høye anti-Rhesus titer og/eller hvis barnet er anemisk (Hb < 11 g/dL i navlestrengsblod) eller har alvorlig hydrops føtalis bør man først gjøre utskiftningstransfusjon og vurdere IVIG etterpå.
• Bilirubinverdier som fra 1. levedøgn ligger opp mot eller rett over utskiftningsgrensen for hemolyse/uforlikelighet
• God allmenntilstand, ikke hydrops

Prosedyre for IVIG behandling

• Gi IVIG infusjon 500 mg/kg: Første 30 minutter i rate 50 mg/kg/t. Deretter økes infusjonsraten til 220 mg/kg/t slik at infusjonen går inn på totalt ca 2,5 timer. Se forslag til administrasjonsskjema.
• Ny kontroll bilirubin 4–6 timer senere. Hvis verdien er fallende fortsettes lysbehandling. Ev. kan dosen med IVIG gjentas etter 12 timer.
• Obs. Behandling med IVIG medfører ikke” utvasking” av antistoffer som ved en utskiftningstransfusjon. Dette kan medføre en økt risiko for utvikling av sen anemi.

Utskiftningstransfusjon

Grenser er gitt av behandlingsskjema. Umiddelbar optimal lysbehandling skal iverksettes samtidig som man forbereder utskiftning (ev. også før prøvesvar foreligger). Ekstrem gulsott (> 425–450 mikromol/l) er en øyeblikkelig hjelp-tilstand, men effekten av intensiv fototerapi kan være dramatisk og i noen tilfeller gjøre at man unngår utskiftning.

Hos premature kan man under pågående, effektiv lysbehandling legge indikasjonsgrensen for utskiftningstransfusjon 50–100 μmol/L høyere enn de angitte grensene for fototerapi, avhengig av hvor sykt barnet ellers er. Hver enkelt pasient bør vurderes individuelt. En tommelfingerregel at utskiftningsgrensen = 10 x barnets gestasjonsalder i uker.
Se ellers egen prosedyre for utskiftningstransfusjon.

Referanser 

• Kemper AR et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022; 150: e2022058859.
• Veileder i fødselshjelp. Alloimmunisering mot erytrocytt-antigener. https://www.legeforeningen.no/foreningsledd/fagmed/norsk-gynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-fodselshjelp/alloimmunisering-mot-erytrocytt-antigener/
• Smits-Wintjens VEHJ et al.  Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome. Semin Fet Neonat Med 2008; 13: 265-71.
• Grabenhenrich J et al. Transcutaneous bilirubin after phototherapy in term and preterm infants. Pediatrics 2014; 134: e1324-9.
• Mreihil K et al. Uniform national guidelines do not prevent wide variations in the clinical application of phototherapy for neonatal jaundice. Acta Paediatr 2018; 107: 620-7.
• Mreihil K et al. Phototherapy is commonly used for neonatal jaundice but greater control is needed to avoid toxicity in the most vulnerable infants. Acta Paediatr 2018; 107: 611-9.
• Hansen TWR et al. Sixty years of phototherapy for neonatal jaundice: from serendipitous observation to standardized treatment and rescue for millions. J Perinatol. 2020; 40: 1582-3.
• Johnson SM et al. Validation of transcutaneous bilirubinometry during phototherapy for detection and monitoring of neonatal jaundice in a low-income setting. Paediatr Int Child Health 2020; 40: 25-9.
• Systematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn.  Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F6-F10.
• Amos RC et al. Jaundice in newborn babies under 28 days: NICE guideline 2016 (CG98). Arch Dis Child Educ Pract Ed 2017; 102: 207-9.
• Hansen TWR. The epidemiology of neonatal jaundice. Pediatr Med 2021; 4: 18.

Lysbehandlingsskjema