Bakgrunn

Med nevrodegenerasjon (ND) menes tap av celler i sentralnervesystemet (hjernen eller ryggmargen) eller perifere nerver. Degenerasjonen kan være global eller ha fokal predileksjon slik som hjernens cortex, basale ganglier, cerebellum eller forhornceller. Tap av ferdigheter og nye symptomer som dukker opp er typisk for ND sykdommer, men fordi barn også utvikler seg psykomotorisk, kan det være vanskelig å erkjenne progresjon i sykdomstilstanden i tidlig fase. Undersøkelse med cerebral MR til forskjellig tidspunkter kan noen ganger være den eneste måten å påvise progresjon i tidlig stadium av ND.

Forekomst

ND sykdommer er atskillige sjeldnere hos barn enn hos voksne, og sykdomspanoramaet er betydelig bredere. En svensk undersøkelse fra 1992 viste en kumulativ insidens på 0.58 per 1000 (1), mens en studie fra Oslo viste en kumulativ insidens på 0.6 per 1000 levende fødte mellom 1985 og 2003 (2). Denne studien viste også at insidensraten hos norsk-pakistanske barn var 7 ganger høyere enn hos norske barn (3). Den økte forekomsten kunne forklares med at en høy andel av norsk-pakistanske par er inngiftede, f. eks fetter og kusine.

Årsaker

Arvelighet

De fleste ND sykdommer er monogene. Autosomal recessiv arv er hyppigst, men X-bundne tilstander slik som adrenoleukodystrofi og dominante tilstander som juvenil Huntingtons sykdom forekommer. I tillegg har vi immunologisk betingede sykdommer som multippel sklerose, som er multifaktorielle, men med genetisk disposisjon. Prionsykdommer som variant Creutzfelt-Jakob sykdom kan forekomme hos tenåringer, men er ennå ikke beskrevet hos mindreårige barn.

Nevrometabolske sykdommer kan klassifiseres etter hvilke organeller som er affisert: lysosymer, mitokondrier, aminosyre-/organiske syrer og karbohydratstoffskiftet, peroksisomer, golgiapparat/ endoplasmatisk retikulum eller nukleus. De to største gruppene er de lysosymale avleiringsykdommer og mitokondriepatiene. Se ellers kap. Metabolske sykdommer.

Symptomer og funn

Grå og hvit substans

Den kliniske presentasjon varierer med området av hjernen som rammes. Epilepsi og demens er typiske symptomer fra grå substans i hjernens cortex, mens spastisitet forekommer ved degenerasjon av den hvite substans i hjernenmargen, slik en kan se ved leukodystrofier. Metakromatisk leukodystrofi (MLD) involverer også myelin i det perifere nervesystem, noe som resulterer i tidlig debut av demyeliniserende polynevropati. Demyelinisering kan også vise seg ved avbleking av nervus opticus, mens en rekke andre nevrometabolske sykdommer kan vise seg med abnorm pigmentering i retina.

Lysosymale avleiringssykdommer

De viktigste i denne gruppen er mukopolysakkaridosene (MPS) og nevronal ceroid lipuscinose (NCL).
MPS1 (Hurler) og MPS2 (Hunter) har til felles med flere lysosymale sykdommer at pasientene utvikler grove ansiktstrekk, organomegali og skjelettforandringer. MPS3 (San Filippo) er en mukopolysakkaridose med langsomt progredierende demens, men der de dysmorfe tegn er diskrete slik at diagnosen er lett å overse. MPS4 (Morquio) affiserer ikke hjernen, men pas. kan utvikle myelopati pga degenerasjon i columna. Den vanligste NCL sykdommen i Norge er NCL3, også kalt Spielmeyer-Vogt eller Battens sykdom (i England og USA). Spielmeyer-Vogt debuterer i 4–5 års alder med synsproblemer, særlig redusert mørkesyn, etterfulgt av demens og epilepsi.

Mitokondriesykdommer

Sykdommer med svikt i mitokondriene kan presentere seg svært forskjellig. Ofte er det utfall fra flere organsystemer, f. eks fra sentralnervesystem, muskel og lever. Symptomene som er et uttrykk for cellullær energisvikt utløses ofte av forlenget faste eller infeksjoner. Bruk av valproat må unngås da det kan aktivere en subklinisk leversvik. Akutte eksaserbasjoner er typisk ved mitkondriesykdommer, så vel som ved organiske acidopatier og aminosyredefekter.

Diagnostikk og utredning

Da debutsymptomene ved ND sjelden er helt spesifikke for noen bestemt tilstand er det vanlig å starte en bred utredning.

Nevroradiologi

Cerebral MR og CT er nesten alltid berettiget, selv om undersøkelsen må foretas i narkose. T2-vektede MR bilder viser signalendringer i hvit substans ved leukodystrofier og ved Leigh syndrom kan man se høysignalendringer i de basale ganglier. Atrofiske forandringer i cerebellum sees både med T1 og T2 vekting, mens forkalkninger vises best på CT. Proton MRS (magnetisk resonans spektroskopi) måler mengden av de viktigste metabolittene i selekterte utsnitt av hjernevevet og kan være en nyttig undersøkelse ved siden av vanlig MR (MRI; magnetisk resonans imaging).

Urinanalyser

Urinanalyser baserer seg på gasskromatografi-massespektrometri og utføres ved Rikshospitalet til diagnostikk av organiske acidurier og fettsyre-syndromer, aminosyreanalysator til utredning av aminoacidopathier, kapillær-elektroforese til diagnostikk av CDG-syndromer, HPLC til kartlegging av defekter i purin/pyrimidin stoffskiftet, tandem-massespektrometri til bestemmelse av acylcarnitiner og metylmalonsyre, og spesialmetoder (TLC) nyttes til diagnostikk av mucopolysakkaridoser. Hele systemet kan diagnostisere omkring 150 ulike sykdommer. Ved mistanke om glykoproteinoser (f.eks. Salla sykdom) sendes urin til Nevrokjemisk laboratorium, Sahlgrenska universitetssykehus, Gøteborg. I en studie viste det seg at metabolsk analyse i urin var positiv hos 30 % av alle tilfelle med ND (P. Strømme, upublisert).

Blodprøver og blodutstryk

Mens urinanalyse brukes som en screeningundersøkelse, er blodprøver mer innrettet mot bestemte diagnoser.. Forhøyede verdier av laktat i blod (og spinalvæske) sees ved mitokondriesykdommer, forhøyede ultralange fettsyrer indikerer peroksisomale sykdommer, forhøyet urinsyre sees ved Lesch-Nyhan syndrom, mens lave immunglobuliner sees ved ataksia teleangiektasia og lavt kopper sees ved Menkes sykdom. I blodutstryk er vakuolisering i lymfocyttenes cytoplasma typisk for Spielmyer-Vogt og enkelte andre avleiringsykdommer som mannosidose.

Spinalpunksjon

Nytten ved analyse av spinalvæske ved ND er først og fremst å utelukke inflammasjon eller infeksjon. For noen metabolske sykdommer er spinalvæsken diagnostisk, for eksempel høy glycin i non-ketotisk hyperglycinemi. Patologisk nivå av nevrotransmittere påvises ved flere nevrotransmittersykdommer. Lavt glukose i spinalvæske versus blodglukose er typisk for glukose transport defekt fra blod inn i hjernecellene. Pasientene kan bli komatøse under faste og tilstanden kan føre til varig mikrocefali og demens.

Nevrofysiologi

EEG er sjelden diagnostisk for en bestemt tilstand (et unntak er subakutt skleroserende panencefalitt etter meslinger), men flere EEG-unersøkelser over tid kan vise en utvikling som taler for en progressiv sykdom. Ledningshastighetene i perifere nerver er betydelig nedsatt ved demyeliniserende polynevropati slik en kan se ved MLD. EMG kan vise myopati som ledd i en mitokondriesykdom.

Øyeundersøkelse

Retinitis pigmentosa eller andre former for tapetoretinal degenerasjon sees ved en rekke nevrometabolske sykdommer. Kirsebærrød flekk «cherry red spot» er typisk for nevrolipidose, først og fremst Tay Sachs sykdom. Det er ikke uvanlig at Spielmeyer-Vogt sykdom diagnostiseres av øyelege pga på grunn av makuladegenerasjon kombinert med nedsatt mørkesyn hos barn i tidlig skolealder.

Fibroblaster og leukocytter

Nytten av å dyrke fibroblaster for måling av enzymaktivitet er udiskutabel i sykdommer der enzymsvikten ikke kan påvises ved andre metoder. Man må vite hvilket enzym man ønsker å måle. De samme enzymene kan måles i leukocytter, men det er vårt inntrykk at fibroblaster er mer pålitelige, for eksempel til å påvise MPS4 (Morquio type A). Det er god strategi å sikre seg fibroblaster fra pasienter man ikke har noen sikker etiologisk diagnose på for senere å gjøre målrettede analyser. Fibroblaster er også kilde til å ekstrahere DNA, noe som kan vise seg å være svært nyttig for mutasjonsanalyse etter at en pasient er død. Fibroblastenes kromosomer kan «brekke» under ultrafiolett bestråling, et fenomen som er typisk for DNA reparasjonssykdommer, for eksempel Cockayne syndrom.

Muskel-, nerve- og leverbiopsier/benmarg

Biopsi med lys -og elektronmikroskopi fra en rekke organer kan være indisert. Morfologisk undersøkelse av muskel er nyttig ved mitokondriesykdommer. Man kan også måle mitokondrielle enzymer direkte i muskel, se kapittel Metabolske sykdommer. «Løkring»-dannelse i perifer nerve er typisk blant annet for nevroaksonal dystrofi som rammer hjerne, nervus optikus og perifere aksoner. Benmargen viser typisk fettinnlagring med kolesterol ved Niemann Pick sykdom type C.

DNA

I økende grad hviler diagnostikken av ND på mutasjonsanalyse av spesifikke gener. For enkelte sykdommer er mutasjonen kjent og DNA analyse er da den overlegent mest effektive måten å stille diagnosen på. Et eksempel er delesjon av ekson 7–8 i CLN3 genet ved Spielmeyer-Vogt sykdom. I en del tilfelle vil også typen mutasjon indikere prognose og være nøkkelen til fremtidig reparasjon av genet. Man må imidlertid huske at negativ mutasjonsanalyse ikke automatisk utelukker en spesifikk sykdom. Effektiviteten av DNA analyse avtar når genet er stort med mange eksoner og mange kjente mutasjoner. Et eksempel er DNA diagnostikk av Duchennes muskeldystrofi som har 79 eksoner. Man må da begrense seg til å undersøke på et utvalg som dekker omtrent 70 % av alle mutasjoner.

Behandling og oppfølging

Behandlingen av ND må tilpasses den enkelte sykdom. For organiske og aminosyre acidopatier kan man oppnå mye med diettreguleringer og rikelig kaloritilskudd. Flere behandlingsmetoder for lysosymale sykdommer er nå tilgjengelig, blant annet enzym erstatningsterapi (ERT). ERT ble rapport tilgjengelig i over 20 forskjellige sykdommer (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism, Paris, 2005). Problemet med ERT er å få enzymet til å passere blod-hjerne barrieren for å kunne virke i hjernen. ERT kan være effektiv i lysosymale sykdommer som begrenser seg til viscera, for eksempel non-nevronal Gaucher og Fabry sykdom. Benmargtransplantasjon blir ofte utført på MPS1 og har god effekt på viscera, delvis effekt på hjernen, men ingen effekt på skjelettet. I fremtiden vil man sannsynligvis se ERT i kombinasjon med andre metoder (stamcelleinfusjon, genreparasjon, substratreduksjon) som også begrenser skaden sykdommen forårsaker på cellenivå. Foreløpig er vi bare i startfasen av en økende utvikling av behandlingstilbud som kommer til å bli tilgjengelig for en rekke metabolske og degenerative sykdomme.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric neurology, UpToDate
• Central nervous system, BNF for Children

Litteratur

1. Uvebrant P, Lanneskog K,Hagberg B. The epidemiology of progressive encephalopathies in childhood. I. Live birth prevalence in west Sweden. Neuropediatrics 1992;23: 209-11.
2. Stromme P, Kanavin OJ, Abdelnoor M et al. Incidence rates of progressive childhood encephalopathies in Oslo, Norway: a population based study. BMC Pediatrics 2007;7:25:
3. Stromme P, Suren P, Kanavin OJ et al. Parental consanguinity is associated with a seven-fold increased risk of progressive encephalopathy: A cohort study from Oslo, Norway. Eur J Paediatr Neurol 2009:

Publisert 2006: Petter Strømme