Bakgrunn

Cystisk fibrose (CF) er den vanligste livsbegrensende autosomalt ressesivt arvelige sykdommen blant kaukasere. Insidensen i Skandinavia er ca. 1: 5000. Antallet personer med CF i Norge er ca. 350, og over halvparten er i dag eldre enn 18 år. Median levealder er ca 40 år og forventes å øke. Sykdommen skyldes mutasjoner i cystic fibrosis transmebrane conductance regulator (CFTR)-genet på kromosom 7. Genet koder for et kloridkanal-protein (CFTR-kanal) i epiteliale cellemembraner. Det finnes ulike funksjonsklasser av mutasjoner i CFTR-genet som sier noe om effekten på proteinnivå. Fravær av, eller unormal funksjon/regulering av CFTR-kanal fører til unormal elektrolytt og væsketransport over cellemembranen. Dette fører til endret sekretsammensetning i eksokrine kjertler. CFTR-kanalen har sannsynligvis også andre funksjoner som foreløpig ikke er fullstendig kartlagt.

CF er en multiorgansykdom med manifestasjoner fra øvre og nedre luftveier (sekret-opphopning og bakterielle infeksjoner) og mage-tarm trakt (eksokrin pankreasinsuffisiens hos 85% av pasientene). Andre organer kan også være affisert (lever/galleveier, reproduksjonsorganer og muskel/skjelett). Det kliniske mangfoldet er stort bl.a. pga. et stort antall forskjellige mutasjoner. Flere «milde» mutasjoner er beskrevet. Andre gener enn CFTR-genet har også betydning for hvordan sykdommen manifesterer seg («modifier genes»). Pasienter uten pankreasinsuffisiens har bedre prognose.

I mars 2012 ble CF inkludert i nyfødtscreeningen. De siste årene har det også kommet behandling med nye medikamenter som korrigerer eller modifiserer CFTR-proteinet slik at klorkanalen i cellemembranen virker bedre. Man forventer derfor ytterligere bedret prognose og levealder for CF-pasientene i årene som kommer.

Symptomer og funn

Målet med nyfødtscreening for CF er å diagnostisere nyfødte/spedbarn med CF før de utvikler symptomer. Nyfødtscreeningen dekker imidlertid ikke alle kjente mutasjoner ved CF, og man må fortsatt tenke på CF hos spedbarn/barn med symptomer som nevnt under.

Det kliniske symptombilder ved CF kan være svært variabelt og symptomene kan oppstå enkeltvis eller flere samtidig! Hos spedbarn vil ofte symptomer på malabsorpsjon være mest fremtredende. Symptomer fra lunge og luftveier blir oftest mer fremtredende senere i barnealderen. Hovedinndeling av symptomer og funn ved CF:

Mage-tarm-pankreas-lever og malabsorpsjon

• Nyfødte: Medfødt tynntarmatresi eller mekonium ileus.
• Spedbarn/barn/ungdom/voksne: Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom (DIOS), rektalprolaps.
• Underernæring pga. pankreasinsuffisiens (85% av pasientene): Faltering growth (protein-kalori malnutrisjon). Voluminøse, fettrike avføringer. Magesmerter. Hypoproteinemi og ødemer. Lave nivåer av fettløselige vitaminer. Alvorlig anemi kan sees ved udiagnostisert CF. (OBS: Stor appetitt («ulvehunger») kan hos noen kompensere for malabsorpsjonen og medføre rimelig god vektøkning ved ubehandlet CF. Dette kan bidra til forsinket diagnose.). Utslett, som kan minne om eksem, kan ses sekundært til malabsorpsjon.
• Residiverende pankreatitt (hos pasienter med pankreassuffisiens).
• Leversykdom: Prolongert neonatal ikterus. Steatose i lever (fettlever). Fokal biliær cirrhose eller multilobulær cirrhose. Gallesten.

Bihuler, lunge og luftveier

• Kronisk, produktiv hoste
• Kronisk luftveisobstruksjon. Tenk CF hos «astma»-pasienter med dårlig behandlingsrespons!
• Kroniske radiologiske lungeforandringer: Bronkiektasier, atelektaser, infiltrater, hyperinflasjon.
• Residiverende lungeinfeksjoner, spesielt kolonisering/infeksjon med «typiske CF-patogener»: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia etc.
• Urglassnegler/clubbing (sene tegn på kronisk lungesykdom/hypoksemi).
• Nasale polypper og/eller radiologiske forandringer i bihuler.

Salttapsyndrom

Akutt salttap (hyponatremi, hypokloremi; Pseudo Bartters syndrom) og kronisk metabolsk alkalose. Obs. Dette kan være CF-debutsymptom hos spedbarn!

Mannlig infertilitet pga. obstruktiv azoospermi

Skyldes manglende utvikling av sædleder.
(Congenital bilateral absence of vas deference = CBAVD)

Diagnostikk og utredning

Ved nyfødtscreening for CF i Norge undersøkes først et enzym i blodet som kalles immunreaktivt trypsinogen (IRT). Dersom IRT er forhøyet går man videre med genetisk testing. Ved funn av to mutasjoner i CFTR-genet som koder for CF-sykdom vil den nyfødte bli klassifisert som CF-screening positiv. Nyfødtscreeningen på OUS-Rikshospitalet varsler da enten Norsk Senter for CF på Ullevål Sykehus (NSCF) eller Barneklinikken på Haukeland Sykehus som går videre med diagnostisk utredning av barnet. Det gjøres da svettetest med kvantitativ måling av klor, ny genetisk testing med fasediagnostikk (inkluderer gentest av mor), elastase i avføring og gjentatt screeningprøve. Barnet vil da enten få diagnosen CF, kategoriseres som CF-screening positiv med inkonklusiv diagnose (CF-SPID) eller kun være bærer av CF (heterozygot).
Screeningen vil ikke finne alle med CF og det vil være både falske positive og falske negative i et screeningprogram. Hvis man mistenker CF og barnet ikke har testet positvt på nyfødtscreeningen skal det likevel gjøres utredning for CF (se under).

Diagnostiske kriterier for CF

Ett eller flere kliniske symptomer forenlig med CF

• eller søsken med sikker CF
• eller CF screening positiv

Og positiv svettetest (se under)

• eller to CFTR mutasjoner påvist (se under)
• eller abnormal neseepitel ionetransport (brukes ikke i Norge)

Svettetest

Svettetest er førstevalg ved diagnostikk/mistanke om CF. Dette kan gjøres med to forskjellige metoder:

• Kvantiativ måling av klor (og natrium) konsentrasjon i svette (pilokarpin-iontoforese). Denne metoden ansees som best, men i Norge utføres den kun ved Haukeland Universitetssykehus (HUS) og Oslo Universtitetssykehus (OUS). Kvantiativ måling av klor i svette skal utføres hos alle pasienter som er CF-screening positive.
• Måling av konduktivitet i svette, og ut ifra denne en beregning av klor (og natrium) konsentrasjon. Denne testen utføres på en rekke norske sykehus. Det anbefales imidlertid ikke at CF-diagnosen baseres på konduktivitetsmåling alene. På sykehus der man måler konduktivitet i svette må man være klar over at det er andre referanseverdier for konduktivitet i svette enn for kvantiativ klor måling.

Det er ingen nedre alders- eller vektgrense for svettetesting, men det kan ofte være problematisk å få samlet tilstrekkelig svette hos barn < 2 uker og < 3 kg. Barnet bør være klinisk stabilt, ikke dehydrert, ikke ødematøst og ikke være under behandling med systemiske steroider. Svette samles fra intakt, ikke-eksematøs hud.

Tolkning av klorverdier i svette (kvantitativ måling):  

• Patologisk: ≥ 60 mmol/L
• Grenseverdier: 30-59 mmol/L
• Normalt: < 30-40 mmol/L

Det er klorverdien som brukes diagnostisk, natriumverdien tillegges mindre vekt. Ved CF er natrium og klorid proporsjonalt forhøyet (< 15 mmol/L differanse mellom natrium og klorid) og klorid/natrium-ratio oftest > 1.

Tolkning av klorverdier i svette (konduktivitet):

• Suspekt på CF: > 90 mmol/L
• Grenseverdier: 60-90 mmol/L
• Lite sannsynlig: < 60 mmol/L

CF diagnosen skal ikke baseres utelukkende på konduktivitetsmåling.

Svettetest bør gjentas i følgende tilfeller:

• Patologisk test: For å bekrefte diagnosen dersom dette ikke er gjort på annen måte – se nedenfor vedr. DNA-analyse.
• Grenseverdier eller resultat som gir mistanke om analysefeil (Na eller Cl >150 mmol/L).
•  Negativ test, men meget sterk klinisk mistanke om CF (1–5% av pasienter med sikker CF har negativ svettetest).
• For lite svette i prøven.

Andre tilstander som kan gi (moderat) forhøyet saltinnhold i svette: Underernæring, dehydrering, binyrebarksvikt, hudlidelser, mukopolysakkaridoser og en del andre sjeldne tilstander, og visse medikamenter (antiepileptika). Gjenta svetteiontoforese etter at underernæringstilstanden/dehydreringen er normalisert.

DNA-analyse

Gjøres ved  Avd. for med. genetikk, OUS, Ullevål (EDTA blod, mikroteknikk på premature etter avtale med laboratoriet). Kommersielle kit for testing av de vanligste mutasjoner i CFTR-genet (delta F508 er hyppigst forekommende mutasjon). Dersom to like mutasjoner påvises (homozygot) er diagnosen som regel sikker. Hvis pasienten er sammensatt/compound heterozygot for to mutasjoner det er testet for er diagnosen også som regel sikker, men det bør gjøres fasediagnostikk med maternell prøve i tillegg. Over 2000 forskjellige CF-mutasjoner er beskrevet. En negativ DNA-analyse (ingen eller bare en kjent mutasjon påvist) utelukker derfor ikke CF. Sekvensering av hele CFTR-genet er mulig for å identifisere sjeldne/ukjente mutasjoner, evt. kan andre tilleggsundersøkelser gjøres. Prenatal diagnostikk er tilgjengelig. Oversikt over CFTR-mutasjoner finnes i CFTR1-databasen (www.genet.sickkids.on.ca) og sammenheng mellom genotype og fenotype er beskrevet for mer enn 200 mutasjoner i CFTR2-databasen (www.cftr2.org).

Supplerende diagnostikk som kan gi funn som indikerer CF

• Elastase-1 i avføring: Test på eksokrin pankreasfunksjon. Avføring sendes til laboratoriet uten tilsetning. < 200 mikrogram Elastase-1/gram avføring indikerer eksokrin pankreassvikt. Hos pankreasinsuffisiente CF-pasienter sees oftest betydelig lavere verdier. CF er vanligste årsak til eksokrin pankreasinsuffisiens i barnealder og ca. 85% av norske CF pasienter er pankreasinsuffisiente.
• Mikrobiologisk diagnostikk: Prøve fra nedre luftveier (ekspektorat eller larynxaspirat) sendes Mikrobiologisk avdeling med opplysninger om CF-mistanke på rekvisisjonen (spesiell dyrkningsmetodikk for CF-mikrober). Ved CF-klassiske mikrober (se under) kan det styrke mistanken.
• Rtg thorax og evt. HRCT-thorax:  Kronisk pregede lungeforandringer (infiltrater, atelektaser, hyperinflasjon, bronkiektasier, peribronkial veggfortykkelse etc.) kan styrke en evt. mistanke om CF.

Behandling og oppfølging

CF er en multiorgansykdom som krever en tverrfaglig behandlingstilnærming som også skal ivareta de psykososiale aspektene ved sykdommen. Det anbefales etablering av tverrfaglige team (lege, sykepleier, fysioterapeut, klinisk ernæringsfysiolog, sosionom, psykolog). Alle pasienter trenger forebyggende behandling i varierende grad. Behandlingen må derfor individualiseres. Målsetningen er å sikre god ernæringsstatus uten ernæringsmessige mangler, oppnå normal vekst og utvikling, , forhindre/utsette progresjon av lungesykdommen og  forebygge komplikasjoner. Vi vil her omtale følgende områder av behandling og oppfølging:

• Årsaksbehandling.
• Gastrointestinal- og ernæringsbehandling.
• Behandling av lunge- og bihulesykdom.
• Andre komplikasjoner (diabetes, leddsmerter, nyrestein).
• Psykososial ivaretagelse.
• Anbefalinger om kontroller.
• Retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og antibiotikabehandling.

Årsaksbehandling

Det finnes i dag (februar 2018) to forskjellige preparater som motvirker klorkanaldefekten ved CF.

Kalydeco^® (ivacaftor) ble utviklet for klasse III-mutasjoner og har vist seg å gi betydelig bedret lungefunksjon, ernæringstatus og livskvalitet samt redusert infeksjonshyppighet hos CF-pasienter med G551D-mutasjon. Behandling med Kalydeco^® tabletter er indisert fra 6 års alder hos pasienter som veier 25 kg eller mer, og Kalydeco^® granulat er indisert fra 2 års alder hos pasienter som veier mindre enn 25 kg. Pasientene må ha en av følgende (klasse III)-mutasjoner i CFTR-genet: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N eller S549R. Behandling med Kalydeco^® tabletter er også indisert fra 18 års alder hos pasienter som har en R117H-mutasjon i CFTR-genet. En utvidelse av indikasjonen for Kalydeco til klasse IV-VI mutasjoner er nå godkjent i USA, men p.t. ikke i Europa.

Orkambi^® (ivacaftor/lumacaftor) er utviklet for å bedre klorkanalfunksjonen hos CF-pasienter med delta F508-mutasjon. Orkambi^® er mindre effektiv enn Kalydeco^®. Behandling må vurderes på individuelt grunnlag. Behandling med Orkambi^® tabletter er per i dag bare refundert fra 12 års alder hos pasienter som er homozygote for delta F508-mutasjon i CFTR-genet. Orkambi er godkjent brukt fra 6 års alder.

Kalydeco^® og Orkambi^® er svært dyre medikamenter og pasientene må følge oppfølgingsprotokoller som er utarbeidet av CF-sentrene ved HUS eller OUS.
For dosering, forsiktighetsregler etc. vises det til Legemiddelverkets nettsider og det anbefales at forskrivning av Kalydeco^® eller Orkambi^® bare skjer i samråd med erfarne CF-leger.

Gastrointestinal- og ernæringsbehandling

Pankreasenzymer

Alle pasienter med pankreasinsuffisiens skal ha pankreasenzymer til alle måltider (inkludert småmåltider og snacks). Til mat og drikke som har sukkerarter som eneste energigivende næringsstoff trengs ikke enzymer, f.eks. frukt, grønnsaker og saft. Delte doser anbefales (ved måltidets start og underveis i måltidet). Enzymgranula må ikke tygges/knuses. Dosering avhengig av matmengde (først og fremst fettinnholdet). I tillegg individuelle forskjeller mht enzymbehov. Klinisk ernæringsfysiolog kan bistå.
Veiledende dosering:  500–4000 E lipase/gram fett i kosten (snitt 1800 IE lipase/gram fett).
Spedbarn: Initial dose 2500 E lipase per 90-120 ml morsmelk (1/2 måleskje Kreon für Kinder eller ¼ kapsel Creon 10 000).
Barn < 4 år: 1000 E lipase/kg kroppsvekt/måltid.
Barn > 4 år: 500 E lipase/kg kroppsvekt/måltid.
Ved behov økes enzymdosene gradvis og vurderes opp mot: Konsistens,  hyppighet og synlig fett i avføringen, gastrointestinale symptomer (smerter, luftplager og mye rumling i magen), samt vektutvikling.
Totalt enzyminntak bør vanligvis ikke overstige 10 000 E lipase/kg kroppsvekt/døgn (høyere inntak har vært antatt å være assosiert med fibroserende colonopati), men enkelte pasienter trenger høyere dosering. Utilfredstillende effekt av pankreasenzymer kan skyldes lav pH i duodenum p.g.a. redusert bikarbonatutskillelse fra pankreas. Behandling med syrehemmer (H2-antagonist eller protonpumpehemmer) kan forsøkes.

Aktuelle enzympreparater:

• Enterokapsler: Creon 10 000, Creon 25 000, Creon 40 000.
• Granula (til spedbarn og småbarn):  Kreon für Kinder med 5000 lipaseenheter per måleskje (måleskjeen følger preparatet). Det må søkes om registreringsfritak og sendes søknad til HELFO om dekning av utgifter.

Vitamintilskudd

Anbefalte daglige tilskudd av fettløslige vitaminer i tillegg til aldersadekvat standard tilskudd av vannløslige vitaminer):

Vitamin A: Ved pankreasinsuffisiens.

• 0–12 md.: 1500 E (450 mikrogram).
• > 1 år:  4000 -10 000 E (1200-3000 mikrogram).

Vitamin D: Til alle pasienter med CF, uavhengig av  pankreasstatus (gjelder Nord-Europa)

• 0–12 md.: 400 E (10 mikrogram).
• >1 år: 400–800 E (10-20 mikrogram).

Erfaringsmessig trenger en del pasienter høyere tilskudd for å opprettholde god status gjennom vinteren.

Vitamin E: Til alle pasienter med CF, uavhengig av pankreasstatus.

• 0–12 md.: 40–50 E*.
• 1–8 år: 80–200 E*.
• > 8 år: 200–400 E*.

Vitamin K: Til pasienter med forhøyet INR og/eller leversykdom.

• 1 mg/dag–10 mg/uke. Kan doseres for eksempel 3 dager i uken.

*Vitamin E: all-rac--tocopheryl acetate: E=mg; RRR--tocopherol: E/1,49 = mg.

Anbefalte preparater for vitamintilskudd for pasienter med pankreasinsuffisiens er DEKAs Plus^®, som er multi-fettløselige vitaminprodukter.

Tabell 1: Utdrag av innhold i DEKAs Plus:

*se produktblad for eksakt % -fordeling.    E= (internasjonale) enheter. Omregninger i parentes er gjort ved Norsk senter for CF

Tabell 2: Veiledende daglig dosering av DEKAs Plus:

Anbefalt vitamintilskudd ved pankreassuffisiens er Vitamin E mikstur 100 mg/ml (uregistrert preparat) eller Nycoplus Vitamin E kaplser 350 mg. Her tilføres Vitamin E primært som en antiokisdant som skal hemme inflammasjon i luftveier. Se også  NSCFs nettsider for mer info om vitaminer ved CF. Det anbefales årlige målinger av fettløselige vitaminer.

Ernæring

Flere studier har vist en klar sammenheng mellom ernæringsstatus, lungefunksjon og prognose. Regelmessig føring av percentil-kurver er et helt nødvendig hjelpemiddel. Målsetningen er normal vekst- og vektutvikling:

• < 2 års alder:   Vekt-for-lengde ≥50 percentilen
• 2-20 års alder: BMI ≥50 percentilen
• >20 års alder:  BMI ≥22 kg/m2 hos kvinner og BMI ≥23 kg/m2 hos menn

Ernæringssvikt defineres som vekt-for-lengde eller BMI <10 percentilen.
Ernæringsrelaterte blodprøver (inkl. vitaminanalyser) bør følges minst årlig.

Energibehovet ved CF angis gjerne som 120–150% av estimert behov hos friske, men kan være både lavere og høyere. Generelt øker behovet med økt sykdomsgrad. Redusert appetitt knyttet til infeksjoner, forverring av lungesykdom, mageplager og gastroøsofagal refluks er heller ikke uvanlig. Ernæringstiltak må tilpasses individuelt, i første omgang ved å optimalisere matinntaket (hyppige måltider, energitett kost/økt andel fett i kosten). Hvis dette ikke er tilstrekkelig til å dekke behovet for tilfredstillende vekst/vektutvikling, bør aktuelle berikningsprodukter eller næringsdrikker forsøkes i tillegg. For enkelte er tilleggsernæring gjennom gastrostomi aktuelt. Klinisk ernæringsfysiolog bør gi råd både i forebyggende og behandlende hensikt.

Barn med med CF som har uforklarlig svak vekst må undersøkes/vurderes for følgende:  

• Sjekk for aktiv malabsorpsjon, f.eks. enzymdosering og synlig fett i avføring. Pankreassuffisiente barn bør revurders med fekal elastase.
• Kontroller energi- og næringsinntak og enzymdosering relatert til fett i måltider (Klinisk ernæringsfysiolog, dagbok).
• Serum vitaminer A, D, E og INR.
• Urin og serum elektrolytter. Urin Na <20 mmol/L indikerer lav total kroppsnatrium, og krever korrigering for at vektøkning skal oppnås.
• CF-relatert diabetes må vurderes.
• Gastrointestinale årsaker som bakteriell overvekst, obstipasjon, laktoseintoleranse, cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom, giardiasis eller korttarmsyndrom (hos de med tidligere tarmkirurgi) må utelukkes.
• Kumelkproteinallergi bør også vurderes hos spedbarn.

Salt og salttilskudd

Pasienter med CF har høyere natriumbehov på grunn av økt tap gjennom svette, spesielt i varmt vær, trening eller perioder med dårlig helse. De er utsatt for raskere tap av saltlageret i kroppen og hos noen bør dette medføre ekstra salttilskudd i kosten. Natrium er avgjørende for vekst og opprettholdelse av hydrering. De nåværende retningslinjene for Europa og Storbritannia anbefaler ikke rutinemessig tilskudd, men oppfordrer til en individualisert tilnærming. Nåværende anbefaling er å gi ekstra natrium under varmt vær og mosjon, og salttilskudd bør vurderes for spedbarn hvor vekst er en bekymring. Det blir imidlertid tydeligere at enkelte sentre bruker salttilskudd som rutine, inkludert i USA. I Norge anbefaler vi derfor nå salttilskudd til alle spedbarn, også de som har fått CF-diagnose etter nyfødtscreening. Spedbarn er mer utsatt på grunn av lavt natriumnivå i både morsmelk (15 mg/100ml, eller 0,65 mmol/100ml), standard morsmelkerstatninger (17-24 mg/100ml, 0,7-1 mmol/100ml) og spedbarnsmat. Det har vist seg at spedbarn < 3 mnd. alder har lavere clearance for natrium uavhengig av deres totale kroppsnatrium- eller serumnivå, slik at testing av urinnatrium i tidlig alder er en dårlig indikator for natriumstatus.

Natriumtilskudd bør kontinueres til barnet er helt over på fast føde og man ev. kan salte litt ekstra i maten.

Gjeldende anbefaling for tilskudd er NaCl 1 mmol/ml, 1-2 mmol per kg kroppsvekt som kan fordeles på flere av måltidene.

Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom (DIOS)

DIOS er en inkomplett eller komplett tarmobstruksjon i terminale ileum eller colon ascendens pga. seigt tarminnhold som adherer til tarmveggen (tidligere kalt mekonium ileus ekvivalent). Det kan gi kroniske, residiverende eller akutte magesmerter. Smertene er oftest lokalisert til høyre fossa iliaca hvor man ev. kan palpere en oppfylning. Det er oftest en partiell obstruksjon, men kan gi manifest ileus: Rtg.oversikt abdomen viser dilaterte tynntarmsslynger ev. med luft-væske speil, «bubbly» fekalmasser i ileocecalområdet. Tilstanden kan forveksles med akutt appendicitt og tilstanden kan medføre invaginasjon av tarm. Rtg. tarmpassasje med røntgenkontrastmiddelet Gastrografin® er både diagnostisk og terapeutisk.  På bakgrunn av klinikk og diagnostikk deles DIOS inn i to typer:

• Fullstendig (komplett/akutt) DIOS: Intestinal obstruksjon i terminale ileum og coecum med oppkast av galle og økende kolikklignende magesmerter.
• Ufullstendig (inkomplett/subakutt) DIOS: Ufullstendig intestinal obstruksjon i terminale ileum og coecum med varierende symptomer som tilbakevendende magesmerter og kvalme, oppblåst mage og spisevegring uten oppkast.

I tilfeller der det er vanskelig å avgjøre om pasienten har en fullstendig eller en ufullstendig DIOS, skal pasienten begynne behandling som ved en ufullstendig DIOS.

Behandlingstrinn ved DIOS: For avklaring av diagnosen og grad av tarmobstruksjon anbefales det at man bestiller røntgen tarmpassasje med Gastrografin^® (doseres av radiolog) som da er både diagnostisk og terapeutisk.

Hvilket trinn man starter spesifikk behandling av DIOS på er avhengig av symptomvarighet, grad av obstruksjon, oppkast/brekninger og klinisk status. Oppstart av behandling ved trinn 1 og 2 kan ev. utføres poliklinisk (ufullstendig DIOS), vurder å starte på trinn 3 ved medtatt pasient som krever innleggelse (fullstendig DIOS). Ved utilstrekkelig effekt av behandling for ufullstendig DIOS, behandles pasienten som en fullstendig DIOS:

Trinn 1: Per oral rehydrering med væske kombinert med avføringsmiddel som inneholder polyetylenglycol som Coloprep^®, Laxabon^® og Movicol^®. Behandlingen kan også gis via nasogastrisk sonde.

• Avføringsmiddelet (for eksempel Laxabon®) blandes ut som beskrevet i pakningsvedlegget. Anbefalt dosering ved DIOS er 2 g/kg/dag (max. 80-100 g/dag). Dosen fordeles over 8 timer.
• Alternativt finnes ferdgiblandete avføringsmidler som isoosmotisk væske. Anbefalt dosering er 20-40 ml/kg/t (max 1 l/t) og gis over 8 timer.

Trinn 2: Gastrografin^® (Natriumamidotrizoat 370 mg I/ml) røntgenkontrastmiddel med høy osmolaritet per os eller i nasogastrisk sonde.

• 50 ml Gastrografin^® i 200 ml vann eller juice gis til barn under 6 år.
• 100 ml Gastrografin^® i 400 ml vann eller juice gis til voksne og barn over 6 år.
• Dosene halveres dersom det er nødvendig med gjennomskylling flere dager på rad.

Trinn 3: Intravenøs rehydrering, aspirering av mageinnhold gjennom nasogastrisk sonde og Gastrografin®-klyster.

• 50 ml Gastrografin^® blandes ut i 200 ml vann gis til barn under 6 år.
• 100 ml Gastrografin^® blandes ut i 400 ml vann gis til barn over 6 år og voksne.
• Halvparten av dosen kan gjentaes påfølgende dager ved behov.
• Vurder kirurgisk tilsyn!

Trinn 4: Rtg colon med gjennomlysing og rektal installasjon av Gastrografin® 100 ml blandet ut i 400 ml vann under hydrostatisk trykk slik at man når terminale ileum. Vurder halvering av mengde rektalvæske hos barn under 6 år. Alternativt må dette gjøres med coloskopi. Pasienten skal ha kirurgisk tilsyn!

Kirurgisk intervensjon er forbundet med høyere komorbiditet og mortalitet enn de andre ovenstående behandlingsprosedyrer. Ved behov for kirurgi bør utskylling via enterostomi vurderes fremfor ileocoecal reseksjon.

Da én episode med DIOS er en risikofaktor for tilbakefall, bør man unngå dehydrering, sikre adekvat enzymdosering og vurdere vedlikeholdsbehandling med Movicol^® 0,5-1 g/kg/dag (maks. 40 g/dag) i 6-12 måneder.

Leversykdom ved CF

Det er et bredt spekter av hepatobiliære komplikasjoner som oppstår hos CF-pasienter.  Dette inkluderer steatose og fokal eller multilobulær biliær cirrhose, neonatal kolestase i spedbarnsalder (konjugert hyperbilirubinemi som er sekundær til gallekanalobstruksjon), gallestein og cholecystitt i senere barndom og unormalt forhøyete transaminaser. Intermitterende forhøyede levertransaminaser er vanlig, dette observeres hos nesten alle barn med CF innen de når voksen alder, og dette korrelerer ikke alltid med forekomsten eller alvorlighetsgraden av CF-relatert leversykdom. Et fåtall barn med CF debuterer med kolestase. Det er overhyppighet av hypoplastisk galleblære, gallekonkrementer og sludge hos CF-pasienter.

Den rapporterte forekomsten av leversykdom ved CF varierer i henhold til definisjonene som brukes. Tilstanden kan utvikles snikende, eventuelt uten symptomer, og udiagnostisert kan pasientene debutere med portal hypertensjon med varicer og blødning. Klinisk viktig cirrhose påvirker mellom 20-30% av CF pasienter og tilhørende portal hypertensjon rammer 5-10%. Symptomatisk leversykdom er rapportert som dødsårsak hos bare 2,5% av CF-pasienter. Insidensen stiger ikke gradvis med alder, men synes å nå en topp mellom 10-20 års alder og er vanligere hos gutter (3: 1). Det er ingen kjente genotype-fenotype korrelasjon, men det er en høy familiær konkordans og sterk tilknytning til visse polymorfismer som kan være prediktive for fremtidig sykdom, for eksempel har alfa-1-antitrypsin-Z-allel heterozygoter en 7 ganger økt risiko for cirrhose.

Steatose (fettlever)
Leveraffeksjon ved CF er svært vanlig og steatose og lett forhøyede aminotransferaser er ikke sjeldent forekommende, spesielt i småbarnsalderen. Steatose er derfor et relativt vanlig ultralydfunn, som forekommer hos 23-75% av pasientene med CF (europeisk populasjon). Patogenesen er uklar, selv om det er antydet at det oppstår sekundært til fettsyre, kolin eller karnitinmangel eller insulinresistens. Hvordan steatose utvikler seg videre og hvor ofte det progredierer til levercirrhose, er fortsatt ukjent. Steatose i seg selv, uten hepato-splenomegali og med normale transaminaser, er ikke indikasjon for oppstart med ursodeoxycholsyre.

Diagnose av CF-leversykdom
Det finnes ingen enkelt gullstandard for diagnose av leversykdom, men man bør være oppmerksom på følgende:

• Palpasjon av forstørret lever og/eller milt.
• Rutinemessig årlig vurdering av ultralyd. Andre indikasjoner for ultralyd er vedvarende økte transaminaser ved 3 påfølgende målinger over 12 måneder, klinisk hepatomegali eller splenomegali.
• Leverenzymer (aminotransferaser) har dårlig sensitivitet og spesifisitet. Vurder legemiddelårsaker. Det anbefales i tillegg til aminotransferaser (ASAT, ALAT) årlig kontroll av GT, og leverfunksjonsprøver (bilirubin, albumin og INR).
• Langvarig protrombintid (selv om det er mer sannsynlig å være forårsaket av malabsorpsjon av K-vitamin enn leversykdom)

Forhøyet ASAT/ALAT (> 1,5 x øvre referanse grense) bør kontrolleres hver 3.-4. mnd. Ved vedvarende forhøyede ASAT/ALAT eller suspekte funn ved ultralydundersøkelse (fokal fibrose, cirrhose), bør leverbiopsi vurderes.

Behandling av CF-leversykdom
Behandling er aktuelt ved vedvarende forhøyede leverenzymer eller begynnende/manifest leversykdom (verifisert ved UL og/eller biopsi): Ursodeoxycholsyre (Ursofalk^®): 20 mg/kg/d delt på 2 doser. Doseøkning til 25 mg/kg/d dersom ingen reduksjon av ASAT/ALAT i løpet av 3 mnd. Ved behov for lungetransplantasjon må også leverstatus kartlegges og om nødvendig må pasienten også få ny lever.

Behandling av lunge- og bihulesykdom

Til alle pasienter med CF anbefales forebyggende og/eller slimdrenerende lungebehandling. Behandlingsbehovet varierer og må individualiseres avhengig av symptomer og sykdomsaktivitet over tid. («Grunnpakke» i gode faser som trappes opp ved symptomøkning).

Lungebehandlingen består av:

• Inhalasjonsbehandling (mukolytika og Beta-2-agonister).
• Lungefysioterapi: Forebyggende og sekretmobiliserende behandling.
• Ev. systemisk antiinflammatorisk behandling.
• Antibiotikabehandling av lungeinfeksjoner (systemisk, inhalasjon).

Inhalasjonsbehandling

Bør kombineres med/tas i tilknytning til fysioterapi/sekretmobilisering. Målsetningen er å bidra til sekretmobilisering ved å redusere luftveisobstruksjon og å redusere sekretets viskositet. Inhalasjonsbehandlingsopplegget (medikamentvalg og hyppighet av inhalasjoner) må tilpasses for hver enkelt pasient i forhold til effekt og for å unngå at behandlingen blir for omfattende og tidkrevende.

•  Dornase alfa (Pulmozyme^®) er det eneste mukolytikum med dokumentert effekt ved CF.  Medikamentet reduserer viskositeten i infisert luftveissekret ved å spalte ekstracellulært DNA fra granulocytter i sekretet. Medikamentet bør inhaleres etter slimdrenasje for å unngå at det hostes opp etter medisinering. Dosering: Pulmozyme^® 1 mg/ml: 2,5 ml (=1 ampulle) ufortynnet en gang daglig
• Hypertont saltvann:  Virker «hydrerende» på slimhinnen ved å trekke til seg væske. Har effekt på  mucociliær clearence og lungefunksjon, samt reduksjon av eksaserbasjoner. Studier på effekt av behandlingen hos små barn under 6 år er mangelfull, men behandlingen er sikker og tolereres også hos små barn. Dosering: NaCl  5-7%: 4 ml inhaleres en til flere ganger daglig i tilknytning til sekretmobilisering. Fordi behandlingen kan gi hoste og bronkospasme, må pasienten inhalere beta2-agonist først. I Norge brukes oftest NaCl 1 mmol/L (5,85%) konsentrat til infusjonsvæske som inhalasjon. For utprøving av toleranse anbefales det at barnet har lært å blåse reprodusebare flow-volum-kurver.
• Beta2-agonister: Det foreligger ikke sikker dokumentert effekt eller konsensus vedrørende bruk. En andel CF pasienter har imidlertid bronkial hyperreaktivitet og vil ha nytte av beta-2 agonist. Utprøving i tilknytning til slimdrenasje i samarbeid med fysioterapeut kan være nyttig for å evaluere effekt. Korttidsvirkende beta2-agonist (Salbutamol; Ventoline^® inhalasjonsvæske): 0,05–0,15 mg/kg (blandet med NaCl 9 mg/ml eller endosebeholdere: 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml). Inhaleres en til flere ganger daglig i tilknytning til sekretmobilisering. Langtidsvirkende beta2-agonist kan vurderes ved sikker bronkial hyperreaktivitet med obstruksjon
• Anti-inflammatorisk inhalasjonsbehandling: Meta-analyser har ikke kunnet dokumentere effekt av inhalasjonssteroider ved CF. Brukes lite til barn med CF i Norge. Mer utstrakt bruk i andre land. Kan forsøkes ved sikker bronkial hyperreaktivitet. Effekten bør evalueres med lungefunksjonstesting.

Lungefysioterapi

Forebyggende og sekretmobiliserende behandling:  Lungefysioterapi er en av hjørnesteinene i den daglige behandlingen. Målsetningen er å forebygge infeksjoner og parenkymskader, ivareta/bedre arbeidskapasitet og å forebygge holdningsendringer. Noen pasienter trenger kun forebyggende behandling, mens andre i tillegg trenger slimdrenerende behandling.
Overordnet målsetning er at behandlingen skal være effektiv, skånsom, selvstendiggjørende og motiverende på kort og lang sikt. Det finnes flere drenasjemetoder som kan brukes alene eller i kombinasjon (aktiv syklus, autogen drenasje, PEP, fysisk aktivitet med lungedrenasje). Valg av drenasjemetode avhenger av pasientens tilstand og forutsetninger. Dette varierer med alder og sykdomsutvikling. Pasient, pårørende og ev. støttepersonell i skole/barnehage vil trenge opplæring og regelmessig oppfølging av kvalifisert fysioterapeut. Lungefysioterapi ved CF er grundig beskrevet i en norsk bok (Sandra Gursli: Lungefysioterapi – En dynamisk prosess).

Systemisk anti-inflammatorisk lungebehandling

Studier har vist effekt av systemiske steroider, men det anbefales ikke rutinemessig til barn pga. uønskede bivirkninger. Brukes lite til barn i Norge, men kan i enkelte tilfeller være aktuelt i perioder ved alvorlige pulmonale eksaserbasjoner.

Studier har vist en moderat effekt av ibuprofen (NSAID), men det  brukes lite i Norge bl.a. pga. smalt terapeutisk vindu. Nye anti-inflammatoriske midler er under utprøving og kan bli aktuelle i fremtiden.

Antibiotikabehandling av lungeinfeksjoner

Personer med CF har ingen generell svekkelse av immunforsvaret. Det lokale slimhinneforsvaret i luftveiene er imidlertid redusert pga. endret slimhinneoverflate-miljø, unormalt sekret og redusert «mucocilliar clearence». Dette medfører en betydelig økt risiko for bakteriekolonisering og infeksjoner i øvre og nedre luftveier med en unormalt kraftig lokal inflammasjonsrespons og vevsdestruksjon over tid. Det bakterielle panoramaet er spesielt og tidlig påvisning er avhengig av bakteriologisk overvåkning med prøvetaking hver 4.–6. uke. Tidlig innsatt behandling med aggressiv bruk av antibiotika er en viktig del av behandlingsstrategien ved CF. Se ellers eget avsnitt om retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og antibiotikabehandling ved CF.

Nese-bihule komplikasjoner

De fleste pasienter med CF har hypoplastiske bihuler. Det er høy forekomst av polypose (nese/bihuler) og kronisk sinusitt. Bihulene kan være et reservoar for bakterier som spres til nedre luftveier.CT og ev. MR av bihuler bekrefter diagnosen, og det bør etableres kontakt med ØNH-lege. Symptomatisk behandling med saltvannskylling med hypertont saltvann (3-7%) 5-10 ml x 2 (< 12 år) og 20 ml x 3 (fra 12 år) kan forsøkes. Nasale steroider kan forsøkes ved polypose. Kirurgisk behandling er ofte aktuelt, og bør gjøres av ØNH-kirurg med erfaring i behandling av CF pasienter.

Andre komplikasjoner

Diabetes ved CF: Utvikles hos pankreasinsuffisiente CF-pasienter. Økende forekomst med økende alder: 10 år: 1,5%, 20 år: 13%, 30 år: 50%). Ofte snikende debut uten klassiske diabetessymptomer. Sjelden ketoacidose. Oral glukosetoleransetest anbefales årlig hos pankreasinsuffisiente pasienter fra 10 års alder, samt ved uforklarlig forverring av lungefunksjon, ernæringsstatus eller allmenntilstand. Behandles med langtidsvirkende og ev. hurtigvirkende insulin.

Leddsmerter (atropatier): Dette er relativt vanlig hos CF-pasienter. Kan skyldes sirkulerende immunkomplekser? Leddsmerter er ofte forbigående og kan behandles med NSAIDs. Ved uttalte symptomer med varighet av leddsmerter over 2 uker og ved mistanke om atrtitt (-er), er det anbefalt henvisning til barnerevmatolog. Det kan være aktult med immunmodulerende behandling.

Nyrestein: Forekommer med økt hyppighet hos eldre CF-pasienter. Det viktigste er å være klar over dette for å kunne diagnostisere og gi adekvat behandling ved behov.

Psykososial ivaretakelse

CF er en kronisk og progredierende multiorgansykdom som påvirker hele familien. Barnet har rett til grunnstønad og oftest også hjelpestønad. Pleiepenger og opplæringspenger kan være aktuelt å bruke i perioder.
Det vil ofte være behov for hjelp til tilrettelegging av hverdagen, inkludert barnehage og skole. Etablering av lokal ansvarsgruppe og utarbeiding av individuell plan (pasientrettighet) anbefales. Kontakt med sosionom anbefales og veiledning fra NSCF vil være svært nyttig.

Psykolog bør være et lavterskeltilbud ved CF og inngå i det rutinemessige behandlingstilbudet. I samarbeid med andre profesjoner og der det er hensiktsmessig bør psykologen ha en ledende rolle i håndtering av manglende etterlevelse av behandlingsråd.
Psykologen kan bidra med  evidensbaserte metoder som f.eks. kognitiv atferdsterapi for å behandle stress og problemer knyttet til spising/ måltider og sette fokus på problemer knyttet til kroniske smerter og segregering.

Anbefalinger om kontroller

Blodprøver (årlig kontroll)

Hb, LPK diff, trc, SR, CRP, Na, K, Cl, Ca, Mg, fosfat, sink, syre-base, kreatinin, urinstoff, ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, INR, pankreas amylase, total IgE, spesifikk IgE og IgG mot Aspergillus, IgA, IgG, IgM, VitA, VitE, 25(OH)-VitD, PTH og ev. s-jern, ferritin, TIBC, løselig transferrinreseptor, Vitamin B12, S-folat, glucose, HbA1c.

Lungefunksjonsundersøkelser

Barn 5-18 år:

• Hver kontroll: Flow-volum undersøkelse.
• Årlig: Lungevolumer (Bodybox), Diffusjonstest.
• Toårlig: Ergospirometri med maksimalt O2-opptak og kondisjonstall.
• For de som ikke kan utføre ergospirometri anbefales årlig 6 minutters gangtest.

Voksne:

• Hver kontroll: Flow-volum undersøkelse og SpO2.
• Toårlig: Ergospirometri med maksimalt O2-opptak og kondisjonstall.
• For de som ikke kan utføre ergospirometri anbefales årlig 6 minutters gangtest.

Øvrig:

• Reversibilitetstest på beta-2-agonist: Ved mistanke om reversibel bronkial obstruksjon (astma).
• Provokasjonstest med hypertont saltvann: Prøver toleranse for hypertont saltvann.
• Forsert ekshalert nitrogenoksyd (FENO): Ved mistanke om eosinofil inflammasjon (astma, allergi, allergisk bronkopulmonal aspergillose).
• Lung clearance index (LCI): Tidlig diagnostikk av lungeforandringer (fra 3 års alder). Er ikke tilgjengelig på alle sykehus. LCI med N2-utvask er et mål for gassdistrubisjon i lungene som har vist seg å korrelere bedre med HRCT-funn enn f.eks FEV1.

Mikrobiologiske prøver

Bakteriologisk dyrkning av nedre luftveissekret (ekspektorat eller larynx-aspirat hos pasienter som ikke hoster opp sekret selv) anbefales hver 4.–6. uke og ved symptomer på infeksjon. Bakterie-dyrkning må skje med adekvat metodikk.
På klinisk indikasjon og rutinemessig en gang årlig: Nedre luftveisprøve for diagnostikk av sopp (candida, aspergillus) og mykobakterier (direkte mikroskopi og dyrkning).

Radiologi

Hvert år, ev. alternerende med HRCT-thorax: Rtg. thorax (kronisk pregede lungeforandringer, infiltrater, atelektaser, hyperinflasjon)

Hvert 2-3 år:  HRCT-thorax (bronkiektasier, peribronkial veggfortykkelse, air trapping, slimplugging, infiltrater, atelektaser)

Hvert år: UL-abdomen med doppler av venae portae
Lever – Steatose? Fokal fibrose/cirrhose? Portal hypertensjon?
Galleveier – kolestase? Konkrementer/sludge/mikrogalleblære?
Milt – Forstørret? Portal hypertensjon?Pankreas – Fettinfiltrasjon? Fibrose? Atrofi?

Ev. CT (og MR) bihuler (karakteristiske bihuleforandringer ved CF som kan være til diagnostisk hjelp)
Ev. rtg. skjelettalder (forsinket?) og beintetthetsmåling (DEXA-scan)

Retningslinjer for mikrobiologisk diagnostikk og  antibiotikabehandling

• Før det startes antibiotikabehandling (po, iv, eller inhalasjon) skal det alltid tas prøve til bakteriologisk undersøkelse.
• Profylaktisk antibiotikabehandling brukes ikke rutinemessig i Norge.
• Bakteriologisk dyrkning av nedre luftveissekret (ekspektorat eller larynx-aspirat hos pasienter som ikke hoster opp sekret selv) anbefales hver 4.–6. uke og ved symptomer på infeksjon. Bakteriedyrkning må skje med adekvat mikrobiologisk metodikk.

I småbarnalderen finner man ofte infeksjoner med S. aureus, H. influenzae, S. pmeumoniae og evt. E. coli. Disse bakterieinfeksjonene er vanligvis relativt enkle å behandle.
Hos eldre barn/ungdom er det større risiko for å påvise Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia og evt. Burkholderia cepacia, Achromobacter xylosoxidans og andre Gram-negative stavbakterier. Dette er infeksjoner som kan være mere utfordrende å behandle, se spesielt eget avsnitt om P. aeruginosa.

Terskelen for antibiotikabehandling er lav, og ved vekst av «klassiske» CF-bakterier vil det oftest være indikasjon for antibiotikabehandling selv om pasienten har lite eller ingen symptomer. Antibiotika velges utfra resistensbestemmelse. Ofte kan peroral behandling velges, men intravenøs antibiotika eller inhalasjonsantibiotika, samt kombinasjonsbehandling kan være aktuelt. Smalspektrede midler tilstrebes der de er effektive. Vanlig behandlingstid er 12–14 dager. Dosene er høyere enn vanlig for de fleste antibiotika pga. bl.a. økt renal clearence, økt distribusjonsvolum, redusert absorpsjon ved per oralt inntak, samt behov for høye serumkonsentrasjoner for å oppnå tilstrekkelig konsentrasjon i sputum. Se Appendix 1: «Dosering av antibiotika ved CF.» Antibiotika forskrives på blå resept (pkt. E84 eller D84)

Diagnostikk og behandling av Pseudomonas aeruginosa (PA)

Kriterier for infeksjon og kolonisering med PA (Modifiserte Leeds-kriterier)

• Kronisk infeksjon: Mer enn 50% av  prøvene tatt siste år er PA positive.
• Intermitterende  infeksjon: 50% eller mindre av prøvene tatt siste år er PA positive.
• Uten infeksjon: Ingen vekst av PA, men har  tidligere vært PA positiv.
• Aldri infisert: Aldri dyrket  PA

Kriteriene forutsetter: Prøvetaking av larynkaspirat/ekspektorat minst hver  tredje måned, men gjennomsnittlig antall prøver bør være mellom 7 og 10 per år.

Behandling ved førstegangs PA infeksjon  

Gjelder også ny infeksjon hvis barnet tidligere har hatt PA. Det anbefales 4 ukers behandling med: Ciprofloxacin 25-30 mg/kg/d peroralt (finnes som tabletter. Finnes også som mikstur på reg fritak, kan skaffes fra sykehusapotek) og inhalasjonsbehandling med enten kolistin eller tobramycin.
Kolistin (Promixin^® eller Colimycin^®) 2 mill. E x 2 inhalasjon.
Tobramycin (Tobi^® 300 mg/5ml) 5 ml x 2 inhalasjon.

Alternativ til våte inhalasjoner kan være tørrpulverinhalasjoner med kolistin (Colobreathe®) eller tobramycin (Tobi Podhaler^®).

Dersom fortsatt vekst av PA etter avsluttet 4 ukers behandling, anbefales det at behandling med inhalasjonsantibiotika gjennomføres i sammenhengende 3 mnd. Tillegg av Ciprofloxacin p.o. kan vurderes, diskuter gjerne behandling med erfarne CF-leger.

Iv. antibiotika er aktuelt hos små barn (med usikker inhalasjonsteknikk), ved uttalte kliniske symptomer (lungesymptomer og/eller redusert allmenntilstand) eller fortsatt vekst av PA etter avsluttet kombinasjonsbehandling per os og som inhalasjon. Ved gjentatte residiv av pseudomonaskolonisering bør avdeling med spesialkompetanse (Haukeland eller Ullevål sykehus) kontaktes for råd vedrørende behandlingsstrategi.

Behandling ved kronisk PA-infeksjon

Det anbefales regelmessig iv. antibiotikabehandling hver 3.–4. md. og i tillegg ved symptomforverring. Standard behandling (ved antibiotika følsomhet): Tobramycin + Ceftazidim (eller annet betalaktam-antibiotikum, for eksempel Meropenem) iv. i 14 dager. Gies oftest som hjemmebehandling i veneport.

Ved kronisk pseudomonasinfeksjon kan det i tillegg være indikasjon for antibiotikainhalasjoner mellom de intravenøse kurene med Kolistin (Promixin^®, Colimycin^® eller Colobreathe^®) kontinuerlig mellom iv. kurer, eller Tobramycin (Tobi^®) i sykluser som gjentas kontinuerlig med 4 ukers behandling og 4 ukers pause. Hos enkelte kan inhalasjon av antibiotika i perioder erstatte i.v. behandling. Inahalert Aztroenam (Cayston^®) er et annet alternativ, men må inhaleres x 3 daglig på medfølgende forstøversett.

Makrolidantibiotika hemmer virulensfaktorer hos PA in vitro, bl.a. produksjonen av alginat. Medikamentene har i tillegg immunmodulerende effekt. Flere studier har vist effekt av fast makrolidbehandling ved kronisk PA-infeksjon (f.eks Azithromycin (Azithromax^®):
< 40 kg: 250 mg daglig eller 3 dager per uke.
>40 kg: 500 mg daglig eller 3 dager per uke.

Differensialdiagnoser til bakterieinfeksjon ved pulmonal eksaserbasjon: Virale infeksjoner, allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) og mykobakterieinfeksjon (inklusive atypiske mykobakterier).

Diagnostikk og behandling av Non-tuberkuløse mykobakterier (NTM)

NTM blir i økende grad isolert fra sputum fra pasienter med CF, og kan forårsake kronisk lungeinfeksjon. Mycobacterium avium complex (MAC) og  Mycobacterium abcessus (M. abcessus) er de vanligste NTM som isoleres fra individer med CF, hvorav sistnevnte er assosiert med mer fulminant forløp.

Funn av NTM i ekspektorat fra pasienter med CF kan representere forurensning eller kolonisering, og er ikke nødvendigvis indikasjon for oppstart av behandling. Den nyeste (2016) konsensus-anbefalingene fra US Cystic Fibrosis Foundation og European Cystic Fibrosis Society (ECFS) inneholder nyttige anbefalinger og diagnostiske kriterier:

• Lungesymptomer med karakteristiske røntgen thorax eller HRCT funn
• Eksklusjon av alternative diagnoser
• Ett av følgende mikrobiologiske funn:
  • Positiv kultur fra minst 2 ekspektorat.
  • Positiv kultur fra minst 1 bronkoalveolær lavage (BAL).
  • Lungebiopsi med histopatologiske forandringer forenlig med myktobakterieinfeksjon (L) og med positiv NTM kultur eller (L) og en eller flere positive NTM kulturer fra sputum eller BAL.

Behandling

MAC:

Ved klaritromycin-sensitiv MAC: Daglig po behandling med makrolid (fortrinnsvis azithromycin), rifampicin og ethambutol. For dosering hos barn og ungdom, se tabell 1.
Ved oppstart kan man vurdere i.v. amikacin i 3-4 uker i tillegg til po behandling, ved (en eller flere) positiv mikroskopi, tegn på alvorlig infeksjon eller kaverner på røntgen, eller systemiske sykdomstegn.

M. abcessus:

Behandlingen inkluderer en intensivfase, fulgt av en vedlikeholdsfase. For dosering hos barn og ungdom se tabell 2 og 3.

Intensivfasen: Daglig po makrolid (fortrinnsvis azithromycin) i tillegg til 3-12 uker i.v. amikacin og en eller flere av følgende antiboitka i.v. (avhengig av av resistensbestemmelse): imipenem, cefoxitin, tigecyclin.

Vedlikeholdsfasen: Daglig po behandling med makrolid (fortrinnsvis azithromycin), inhalert amikacin, og 2-3 av følgende antibiotika po (avh. av resistensbestemmelse): Moxifloxacin, linezolid, minocyclin, clofazimin.

Generelt: Monoterapi med azitromycin er kontraindisert hos pasienter med NTM pga risiko for makrolidresistens. Pasientene bør følges med NTM dyrkning av sputum hver 4-8 uke under hele behandlingen. HRCT bør utføres før start og ved behandlingsslutt. Lever- og nyrefunksjon må følges under behandlingen, og audiometri og synstest må evt utføres avhengig av medikamentvalg.  N-acetylcystein (NAC) administrert sammen med amikacin kan ha en beskyttende effekt på hørselen, anbefalt dosering er 600 mg x 2 p.o. fra start til en uke etter avsluttet IV behandling. Total behandlingsvarighet 12 mnd etter serokonversjon (definert som tre negative kulturer, hvorav dato for den første regnes som tidspunkt for serokonversjon). Pasienter med NTM i sputum skal isoleres.

Referanser

1. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet. 2016 Apr 29. pii: S0140-6736(16)00576-6.doi: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID:27140670.
2. Smyth A et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice
   Guidelines. J Cyst Fibros. 2014 May;13 Suppl 1:S23-42.
3. Farrell PM et al. 3rd; Cystic Fibrosis Foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr. 2008 Aug;153(2):S4-S14. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.05.005. PubMed PMID: 18639722;
4. Lundman E, Gaup HJ, Bakkeheim E et al. Implementation of newborn screening for cystic fibrosis in Norway. Results fromthe first three years. J Cyst Fibros. 2016 Jan 12
5. Lezana JL, Vargas MH, Karam-Bechara J,  et al.. Sweat conductivity and chloride titration for cystic fibrosis diagnosis in 3834 subjects. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2(1):1-7. PubMed PMID: 15463838.
6. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA et al. Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 1;187(7):680-9. Review. PubMed PMID: 23540878.
7. Sandra Gursli: Lungefysioterapi – En dynamisk prosess. Unipub forlag 2005.
8. Ratjen F, Doring G; Cystic fibrosis. Lancet 2003; 361: 681–89 Lee TW et al; Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2(1):29-34
9. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA et al. Cystic Fibrosis Foundation Pulmonary Clinical Practice Guidelines Committee. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. Pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc. 2014 Dec;11(10):1640-50. doi:10.1513/AnnalsATS.201404-166OC. Review. PubMed PMID: 25549030.
10. Wainwright CE et al TRAFFIC Study Group; TRANSPORT Study Group. Lumacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):220-31. doi: 10.1056/NEJMoa1409547. Epub 2015 May 17. PubMed PMID: 25981758;
11. Turck D, Braegger CP, Colombo C et al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis. Clin Nutr. 2016 Jun;35(3):557-77. doi: 10.1016/j.clnu.2016.03.004. Epub 2016 Mar 15. PubMed PMID: 27068495.
12. Clinical Guidelines: Care of Children with Cystic Fibrosis, Royal Brompton Hospital: http://www.rbht.nhs.uk/healthprofessionals/clinical-departments/cystic-fibrosis/clinical-cf-guidelines-care-of-children/clinical-cf-guidelines-care-of-children-contents/
13. Norske anbefalinger for behandling og oppfølging ved cystisk fibrose: https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/norsk-senter-for-cystisk-fibrose/diagnostikk-og-behandling/norsk-senter-for-cystisk-fibrose-anbefalinger-og-retningslinjer#cystisk-fibrose
14. Colombo et al. “Guidelines for the diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients” J Cyst Fibros. 2011 Jun;10 Suppl 2:S24-8.
15. Parisi, G. F., Di Dio, G., Franzonello, C., Gennaro, A., Rotolo, N., Lionetti, E., & Leonardi, S. (2013). Liver Disease in Cystic Fibrosis: an Update. Hepatitis Monthly, 13(8), e11215. http://doi.org/10.5812/hepatmon.11215
16. Martiniano SL, Sagel SD, Zemanick ET. Cystic fibrosis: a model system forprecision medicine. Curr Opin Pediatr. 2016 Jun;28(3):312-7. PubMed PMID: 27031658
17. Floto RA, Olivier KN, Saiman L, et al; US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax 2016; 71:i1-i22
18. Smyth A et al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines. J Cyst Fibros. 2014 May;13 Suppl 1:S23-42.

Nettsteder med viktig og relevant informasjon:

• Europeiske CF-foreningen (ECFS)
• Norsk senter for CF
• CF-foundation (USA)
• Informasjon om CF fra National Heart and Lung Intsitute, USA
• CF trust i England/UK

Appendix 1: Dosering av antibiotika ved CF

Utdrag fra referansen: Touw DJ, Vinks A et al. Antibiotic treatment in cystic fibrosis. Current practice and suggestions for future directions. The Hague, 1999.
Utrdrag fra konsensusdokument fra UK Cystic Fibrosis Trust: Antibiotic Treatment for Cystic Fibrosis. Third edition. May 2009.

Appendix 2: Dosering av antibiotika ved Non-tuberkuløse mykobakterier

Utrdrag fra referansen US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations 2016.

Tabell 1: Behandling av Mycobacterium avium complex (MAC)

* Intialt IV kur (se kriterier over). Tilpass dose etter medikamentspeil. Vanlig startdose er 15 mg/kg, 0-speil (etter 23 timer): < 5-10 mikrogram/ml

Tabell 2: Intensivfase-behandling av Mycobacterium abcessus .

* Intialt IV kur (se kriterier over). Tilpass dose etter medikamentspeil. Vanlig startdose er 15 mg/kg, 0-speil (etter 23 timer): < 5-10 mikrogram/ml
** Premedisinere med antiemetika og/eller starte med 25 mg daglig og gradvis øke dosen.

Tabell 3: Vedlikeholdsbehandling av Mycobacterium abcessus.

* Blandet med Natriumklorid (9 mg/ml)
** Ikke godkjent for barn
*** Vanligvis gis høydose (100 mg daglig) pyridoksin (vit B6) for å forebygge cytopeni  
****Godkjent fra 8 år

Prosedyrer og verktøy

• Respiratory system, BNF for Children
• Drugs affecting intestinal secretions, BNF for Children
• Summary of antibacterial therapy cystic fibrosis, BNF for Children
• Mucolytics, BNF for Children

Publisert 2006: Per Kristian Knudsen
Revidert 2009: Per Kristian Knudsen
Revidert 2016: Egil Bakkeheim, Claus Klingenberg og Christine Sachs-Olsen