Bakgrunn

Primære kardiomyopatier er sjeldne sykdommer med stor heterogenisitet hva gjelder klinikk og etiologi. Insidensen er avhengig av hvilken type kardiomyopati det er snakk om men ligger sannsynligvis et sted mellom 0,74 og 1,24 per 100 000 barn (1). Opp til 40% av barn med kardiomyopati enten dør eller blir hjertetransplantert, og det er den vanligste årsaken til hjertetransplantasjon i barn- og ungdomsårene (1, 2, 3).

Definisjon og morfologisk inndeling

I 2008 definerte European Society of Cardiology en kardiomyopati som en primær myokardsykdom med unormal struktur og funksjon, og som ikke er sekundær til hverken koronarsykdom, systemsykdom, klaffesykdom, pulmonal hypertensjon eller medfødt hjertesykdom. Kardiomyopatier klassifiseres oftest utifra den dominerende morfologien og patofysiologien i følgende fem overordnede grupper (1,2, 3);

1. Dilatert kardiomyopati, DCM (50-60%)
2. Hypertrof kardiomyopati, HCM (30-40%)
3. Restriktiv kardiomyopati, RCM (3-5%)
4. Arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati/dysplasi, ARVC/D
5. Uklassifiserte kardiomyopatier som non-compaction kardiomyopati og stress-indusert kardiomyopati (Takotsubo kardiomyopati).

Hver og en av disse morfologiske grupper kan videre inndeles etter familiære (genetiske) og ikke-familiære årsaker / idiopatiske. Avhengig av morfologisk type kan man finne en genetisk årsak hos opp til 70% av pasienter (vanligst hos HCM, mindre vanlig ved DCM). Det er dog ingen sammenheng mellom genotype og fenotypisk alvorlighet, og penetransen er veldig varierende (1,2).

Klassifisering av kardiomyopatier (tabell 1), adaptert etter kilde 1 og 3.

Symptomer og funn

Det er viktig med en nøyaktig anamnese hvor man særlig legger vekt på mulige toksiner, infeksjoner, legemidler eller hjerterytmeforstyrrelser hos fosteret under svangerskapet, uforklarlig plutselig død i familien, konsangvinitet eller tegn til involvering av andre organsystemer (som ved nevromuskulære eller metabolske sykdommer). Symptomer og funn er meget varierende og spenner fra ingen symptomer til tegn på alvorlig hjertesvikt (dyspné, svetting ved amming, takypné, takykardi, hepatomegali, nedsatt perifer sirkulasjon), synkoper, hjertebank, brystsmerter, gjenoppliving ved hjertestans, arytmier og plutselig død.

Diagnostikk og utredning

For en detaljert oversikt over diagnostikk henvises det til kilde 1.

Ekkokardiografi er det viktigste diagnostiske verktøyet for å påvise både morfologisk kardiomyopati-type og funksjon.

EKG er patologisk hos de aller fleste pasienter med kardiomyopati og kan avsløre tegn til ventrikkelhypertrofi, iskemi, overledningsforstyrrelser (f.eks. AV-blokk, forlenget QTc), breddeforøket QRS og venstre grenblokk. Holter-registrering kan påvise rytmeforstyrrelser som supraventrikulær takykardi, eller non-sustained ventrikkeltakykardi.

Belastningstest brukes blant annet for risikostratifisering ved HCM og ARVC.

Det finnes en rekke blodprøver for vurdering av kardiomyopatiene. En detaljert gjennomgang ligger utenfor veilederens område, men her presenteres et forslag til initial prøvetaking:

Hb, hvite med differensialtelling, trombocytter, albumin, aminosyrer, ammoniak, proBNP, karnitin, kalsium, kolesterol, ceruloplasmin, glukose, laktat, leverparametre, magnesium, pyruvat, selen, thyroideaparametre, vitaminer (D, B1 og C), ANA, anti Ro/La, senkning, CRP, troponin T.

Genetisk testing bør foregå i samarbeid med klinisk genetiker samt avdeling for biokjemi som basert på pasientens fenotype ofte har forskjellige paneler for spesifikke kardiomyopatier.

Ved mistenkt myokarditt bør det tas serologi og evt. PCR i blod for bl.a. parvovirus, adenovirus, EBV, CMV, HSV, HHV 6-8, influensa A og B, mycoplasma og enterovirus.

I tillegg anbefales det at sikre nasofarynksaspirat for luftveisvirus samt avføringsprøve for enterovirus, coxsackievirus og echovirus.

Patologiske urinprøver kan peke i retning av syndromer eller metabolske sykdommer: ketoner, aminosyrer, organiske syrer, oligosakkarider samt mukopolysakkarider.

Dilatert kardiomyopati (DCM)

Den vanligste kardiomyopatien er DCM (50-60%) og insidensen er estimert til 5-8/100 000. Den vanligste årsaken er myokarditt, men opp til 30% av pasientene har en genetisk mutasjon som oftest er nedarvet autosomalt dominant. Blant andre årsaker kan nevnes vitamin D-mangel, Barths syndrom, bruk av kardiotoksisk cytostatika (antracykliner) og langvarig takykardi. Blant differensialdiagnosene i nyfødttiden hører bl.a. ALCAPA (anomal avgang av venstre koronar fra pulmonalarterien).

Ekkokardiografien karakteriseres av ventrikkeldilatasjon med en uttalt veggfortynning og nedsatt systolisk funksjon av en eller begge ventrikler. Symptomatisk kjennetegnes DCM av klinisk hjertesvikt, men sykdommen kan også presentere med arytmier og plutselig død. Holterregistrering bør alltid utføres for å utelukke takykardirelatert kardiomyopati. Behandlingen følger retningslinjene for hjertesvikt (se kap 8.14 Hjertesvikt hos barn) og består av ACE-hemmere, betablokkere, eventuelt aldosteronhemmere og diuretika (akutt behandling). Hos utvalgte barn med end-stage hjertesvikt kan mekaniske hjertepumper (VAD, Ventricular Assist Device) brukes som “bridge to transplant” og dermed redusere ventelistedødelighet. Prognosen er generelt dårlig med 30-40% av pasienter som progredierer til enten død eller transplantasjon (1, 2, 3, 5, 8, 9).

Hypertrof kardiomyopati (HCM)

Omkring 30-40% av alle kardiomyopatier karakteriseres som hypertrofe. Det er en meget heterogen gruppe med varierende genetiske årsaker og med et klinisk bredt spektrum fra asymptomatiske pasienter til alvorlig hjertesvikt. Hos 60-70% av pasientene er sykdommen årsaket av sarkomermutasjoner i hjertemuskulaturen og nedarves autosomalt dominant med varierende penetrans. Hvis diagnosen blir stilt i nyfødtperioden er sykdommen oftere assosiert med syndromer eller metabolske sykdommer, som f.eks. Noonan, CDG-syndrom, LEOPARD og Pompes sykdom (se tabell 1), og har da en dårligere prognose sammenlignet med hos eldre barn og unge voksne.

Det klassiske funnet ved ekkokardiografi er asymmetrisk hypertrofi av venstre ventrikkel, men man kan også se symmetrisk eller kun apikal hypertrofi i en eller begge ventrikler. Hos barn brukes oftest z-score verdier av septumtykkelse, hvor en z-score på > 3 er diagnostisk. Atriene er ofte forstørrede og man kan se tegn til myokardiell fibrose. Ofte ser man normal eller hyperdynamisk kontraktilitet, men sykdommen karakteriseres av diastolisk dysfunksjon. Et vanlig forekommende funn er venstresidig utløpsobstruksjon hvor mitralklaffens fremre seil blir sugd inn mot ventrikkelseptum og dels skaper en obstruksjon i venstre utløp, og dels medfører en mitralinsuffisiens (syn. HOCM; hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati). Histologisk ser man ustrukturert arkitektur mellom myocyttene, syn. “myocyte disarray”. Uavhengig av alder ved diagnose blir mistanken ofte reist ved oppdagelse av et bilyd som da er sekundært til utløpsobstruksjon og mitralinsuffisiens. Pasientene er ofte asymptomatiske initialt, men kan også presentere med dyspné, hjertebank, svimmelhet, brystsmerter, synkope og plutselig død. HCM er den vanligste årsaken til plutselig død hos unge voksne. EKG er patologisk hos 90% av alle pasienter og viser ofte tegn til ventrikkelhypertrofi i prekordialavledninger, atrial hypertrofi, Q-bølger lateralt (V5-6, I, aVL) og inferiort (II, III, aVF) samt supraventrikulære og ventrikulære arytmier. HCM kan være vanskelig å skille fra funksjonell hypertrofi hos idrettsutøvere.

Målet med behandling er at redusere utløpsobstruksjonen, minske oksygenbehovet og senke hjertefrekvensen for å øke ventrikkelfylningen. P.g.a. risikoen for volumdeplesjon (med forverring av utløpsobstruksjonen og minsket cardiac output) unngår man oftest behandling med diuretika ved HCM. Det samme gjelder vasodilatorer som ACE-hemmere, ATII-reseptorantagonister, dihydropyridin calciumblokkere (nifedipin og amlodipin) samt nitroglyserin som alle normalt er kontraindiserte p.g.a. risiko for systemisk blodtrykksfall og forverring av utløpsobstruksjon og fylningstrykk med resulterende hypotensjon og forverrede sviktsymptomer. Generelt unngår man også digoxin da den systoliske funksjonen ofte er hyperdynamisk. Den klassiske medisinske behandlingen består av betablokkere (f.eks. propranolol 0,2-0,5 mg/kg x 3-4, kan økes til 1,5 mg/kg x 3-4) som senker hjertefrekvensen og dermed forlenger den diastoliske fyllingsgraden av hjertet, og som resulterer i økt cardiac output. Spedbarn og barn metaboliserer betablokkere raskere enn voksne, og man må ofte øke dosen betraktelig for at oppnå klinisk effekt (det henvises til kilde 10 for mer detaljert informasjon). Man kan også overveie behandling med non-dihydropyridin calciumblokkere (som f.eks verapamil og disopyramid; verapamil bør dog unngås hos barn under 1 år p.g.a. risikoen for apné, hypotensjon og hjertestans), enten i kombinasjon med betablokkere eller som singelterapi ved uhensiktsmessige bivirkninger av betablokkere (f.eks. uttalt tretthet, depresjon, søvnforstyrrelser med mareritt og påvirkede skoleresultater).

Ved behandlingsrefraktær utløpsobstruksjon kan kirurgisk septal myektomi overveies, og resultatene her er generelt gode. Tross gode resultater ved septal alkoholablasjon hos voksne (intervensjonell alkoholinfusjon i koronarkarenes septale grener med mål om at indusere infarktforandringer og derved minske septumtykkelse), er ikke et behandlingsalternativ hos barn, fremst p.g.a. størrelsesforholdene.

Ventrikulære arytmier, inklusive VT og VF, er vanlig hos pasienter med HCM og formodes være mekanismen bak plutselig død. Resuscitert hjertestans, non-sustained VT, uforklart plutselig død i familien, synkope, ekstrem hypertrofi (septumtykkelse > 30 mm) og abnorm blodtrykksrespons (hypotensjon) under belastningstest er risikofaktorer som kan indikere profylaktisk behandling med ICD-implantasjon.

Hjertetransplantasjon kan også overveies i denne pasientgruppe, og da fremst ved “burnt out HCM”, d.v.s. ved nedsatt systolisk funksjon, alternativt ved symptomatisk og behandlingsrefraktær hjertesvikt ved diastolisk dysfunksjon. En HCM kan etter mange år «brenne ut» til en DCM.

Prognosen er avhengig av alder ved diagnosetidspunkt samt debuterende symptomer. I nyfødtperioden er prognosen dårligere, særlig hvis kardiomyopatien ses i forbindelse med syndromer eller metabolsk sykdom, og mortaliteten er da oftest sekundær til alvorlig hjertesvikt. Hos symptomfrie eldre barn og unge voksne med sarkomermutasjoner er prognosen generelt mye bedre og ved korrekt farmakologisk behandling samt profylaktisk behandling med ICD ved indikasjon, kan man oppnå lav mortalitet. Eldre barn og ungdommer som dør som følge av HCM, gjør det ofte p.g.a. plutselig død hvor sykdommen ikke blitt diagnostisert på forhånd (1, 2, 3, 4, 6, 10, 11).

Restriktiv kardiomyopati (RCM)

RCM er den mest sjeldne kardiomyopatitypen og er uvanlig hos barn. I noen deler av verden kan sykdommen være endemisk med en prevalens så høy som 20%, og er da oftest sekundær til endomyokardial fibrose. Den kan årsakes av forskjellige typer avleiringssykdommer, som f.eks. amyloidose, men kan også være legemiddelindusert eller sekundær til strålning. Til forskjell fra hos voksne er RCM idiopatisk hos en stor andel av barn med sykdommen, og prognosen er meget dårlig hvor halvdelen av alle barn enten dør eller blir transplantert innenfor tre år. Ekkokardiografi viser oftest normal systolisk funksjon med normalt utseende ventrikler, men mistanken om diagnosen styrkes ved bilateralt betydelig dilaterte atrier (s.k. “ice cream cone-heart”) og uttalt diastolisk dysfunksjon med forhøyede fylningstrykk. Blant symptomene regnes dyspné ved anstrengelse og hepatomegali, men også brystsmerter, synkope og plutselig død. EKG er patologisk hos 98% av pasienter og viser ofte tegn til forstørrede atrier, ST-depresjon og arytmier i form av supraventrikulære arytmier (atrieflutter og -flimmer) og overledningsforstyrrelser (AV-blokk, WPW).

Antikoagulasjon anbefales p.g.a. risiko for tromboemboliske komplikasjoner, men forøvrig er behandlingen kun symptomatisk. Irreversibel pulmonal hypertensjon kan utvikles relativt raskt og man anbefaler normalt tidlig utredning med hensikt på hjertetransplantasjon som for øyeblikket er eneste kurative behandling. Den viktigste differensialdiagnosen er restriktiv perikarditt (1, 2, 3, 4, 7).

Arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati/dysplasi (ARVC/D)

ARVC er en genetisk årsaket sykdom som karakteriseres av en spesifikk patologi i myokard i kombinasjon med ventrikulære arytmier. Det er en arvelig kardiomyopati som i høy grad affiserer førstegrads-slektninger, og 40-60% årsakes av mutasjoner i desmosomer. Sykdommen kan være klinisk taus i flere ti-år, og det er uvanlig med debut før 10 års alder. ARVC affiserer i hovedsak høyre ventrikkel (venstre ventrikkel kan dog også være involvert) hvor store deler av myokard er erstattet med fett eller fett i kombinasjon med fibrose. Dette medfører myokardiell dysfunksjon med regional akinesi eller dyskinesi, som kan lede til uttalt dilatasjon som er synlig ved ekkokardiografi. Det henvises til kilde 12 for hvile EKG-kriterier samt kriterier ved Holtermonitorering for ARVC. MR brukes i høy grad for at påvise fettavleiringer og fibrose, samt for at verifisere diagnosen. Elektrofysiologisk testing er ikke nødvendig for å stille diagnosen, men kan være relevant ved spesifikk diagnostikk og behandling av arytmier. Blant debutsymptomer kan nevnes palpitasjoner, synkoper, brystsmerter og dyspné, men så mange som 40% av pasientene blir funnet ved screening av familiemedlemmer med sykdommen. ARVC/D er en viktig årsak til plutselig død hos unge voksne (opp til 11% av plutselige dødsfall). Behandlingen fokuserer på at unngå plutselig død og ICD-implantasjon skjer på sedvanlige kriterier for primær- og sekundærprofylakse. Ved symptomer på hjertesvikt behandles denne etter retningslinjer. Farmakologisk antiarytmisk behandling (amiodaron, eventuelt i kombinasjon med betablokker) er ikke vist at minske risikoen for plutselig død, men kan overveies hos pasienter med hyppige symptomer i form av ekstrasystoler og/eller non-sustained VT. Ved behandlingsrefraktære arytmier kan man i sjeldne tilfeller overveie hjertetransplantasjon (1, 2, 3, 4, 12).

Uklassifiserte kardiomyopatier (non-compaction kardiomyopati og stressindusert kardiomyopati)

Non-compaction kardiomyopati (LVNC; left ventricular non compaction cardiomyopathy) er en sjelden sykdom med hypertrabekulering og dype, intratrabekulære resesser i venstre ventrikkel (syn. “spongy myocardium”). Ved ekkokardiografi ser man tydelig dype blodfylte krypter mellom trabekler som ikke bidrar til kontraktiliteten og som kan medføre systolisk dysfunksjon. Diagnosen stilles når ratioen mellom non-compaction myokard og normalt myokard er større enn 2:1, og man bruker ofte MR for at komplettere diagnostikken. EKG viser patologi hos opp til 87% av pasienter (hypertrofi ved voltage-kriterier, T-bølge inversjon, ST-forandringer, forstørret venstre atrium, venstre-rotert QRS-akse, forlenget QTc eller preeksitasjon). Symptomene spenner fra asymptomatiske pasienter til alvorlig hjertesvikt, tromboembolier og ventrikkelarytmier, og behandlingen er da etter vanlige retningslinjer.

Stressindusert kardiomyopati (også kalt Takotsubo, broken heart syndrome og apical ballooning syndrome) er en sykdom som karakteriseres av forbigående systolisk dysfunksjon og dilatasjon av venstre ventrikkels apikale del. Sykdommen fremprovoseres av stress og er mye vanligere hos kvinner (90%) enn hos menn. Vanligste symptomene er brystsmerter og dyspné, og noen pasienter utvikler hjertesvikt, arytmier, kardiogen sjokk samt plutselig død. Ved alvorlig symptomutvikling følges anbefalte retningslinjer for behandling. Hvis pasienten overlever den akutte episoden er prognosen god og som regel gjenvinner man normal hjertefunksjon innen en til fire uker (1, 2, 3, 4, 13).

Litteratur

1. Roberts P, et al. Cardiomyopathy in childhood J Paediatr Child Health 2009; 19: 15-24
2. Burch M, Prasad S The cardiomyopathies Curr Paed (2002) 12, 206-211
3. Konta L, Franklin RCG, Kaski JP Nomenclature and systems of classification for cardiomyopathy in children Cardiol Young (2015) Aug;25 Suppl 2:31-42
4. Kindel SJ, Miller EM, Gupta R et al. Pediatric cardiomyopathy: importance of genetic and metabolic evaluation J Card Fail. 2012 May; 18(5): 396-403
5. Hsu DT, Canter CE Dilated cardiomyopathy and heart failure in children Heart Fail Clin 6 (2010) 415-432
6. Colan SD Hypertrophic cardiomyopathy in childhood Heart Fail Clin 6 (2010) 433-444
7. Denfield SW, Webber SA Restrictive cardiomyopathy in childhood Heart Fail Clin 6 (2010) 445-452
8. den Boer SL, Meijer RPJ, van Iperen GG, et al Evaluation of the diagnostic work-up in children with myocarditis and idiopathic dilated cardiomyopathy Pediatr Cardiol (2015) 36:409-416
9. Puggia I, Merlo M, Barbati G, et al Natural history of dilated cardiomyopathy in children J Am Heart Assoc 2016;5:e003450
10. Östman-Smith I Beta-blockers in pediatric hypertrophic cardiomyopathies Rev Recent Clin Trials 2014 Jun; 9(2): 82–85
11. Shann F Drug Doses (2017) 17th edition, Collective Pty Ltd., Melbourne
12. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, et al. Diagnosis of arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the Task Force criteria. Circulation 2010; 121:1533.
13. Towbin J A, Lorts A, Jefferies J L Left Ventricular non-compaction cardiomyopathy The Lancet Vol 386, No. 9995, p813–825, 22 August 2015