Bakgrunn

Borreliose er en zoonose som forårsakes av en vektoroverført spiroket, Borrelia burgdorferi sensu lato. Mange arter er kjent, hvorav de tre vanligste humanpatogene er: Borrelia afzelii som er den vanligste i Norge og er mest assosiert med hudsykdom, Borrelia garinii som vanligvis er assosiert med nevroborreliose og Borrelia burgdorferi sensu stricto som dominerer i USA og er mest assosiert med artritt. Borreliainfeksjon er den vanligste vektoroverførte sykdom i Europa. Vertsdyr er gnagere og fugler. Vektor i Norge er skogflåtten Ixodes ricinus som finnes langs hele kysten sør for polarsirkelen, spesielt i områder med krattskog. Særlig nymfene (størrelse 1–2 mm før blodmåltid) smitter mennesker, og i enkelte høyendemiske områder kan 30% av flåtten være infisert med spiroketen. Risikoen for sykdom etter bitt av flått er kun 1-2% selv i de mest utsatte områdene, og det skal ikke gis antibiotika profylakse etter bitt. De fleste infeksjoner er asymptomatiske, så inntil 10–20% av den voksne befolkningen i endemiske områder har antistoffer mot Borrelia. Mindre barn har trolig vesentlig færre antistoffer, men man kan anta at forekomsten øker med alderen.

Symptomer og funn

I 90% av tilfellene vil de som utvikler sykdom få en lokal begrenset tidlig infeksjon. Hos 10 % kan en mer alvorlig systemisk (disseminert) infeksjon opptre. Man deler gjerne inn 3 former for borreliose:

1. Tidlig lokalisert sykdom
2. Tidlig disseminert sykdom som oppstår etter uker
3. Sen sykdom som oppstår etter måneder

1. Tidlig lokalisert sykdom

Erythema migrans (EM)

Oppstår på bittstedet etter 7–14 dager (spredning fra 3–32 dager). Hudutslettet kan ha flere former, homogent rødt og ødematøst, papuløst, eller som et klassisk EM med en perifer rød ring og avblekning sentralt. Karakteristisk er at utslettet vokser raskt. Hudutslett/irritasjon mindre enn 5 cm i diameter er vanlig, men sjeldent EM. Ofte kan det være lurt å tegne en ring rundt dersom man er i tvil, og observere et par dager om det er størrelses økning. Utslettet (EM) kan være kløende, men vanligvis er det uømt. EM kan ledsages av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og regional lymfeknutesvulst.

OBS.: Hudreaksjon som opptrer noen timer etter bitt er ikke EM.

Diagnosen stilles klinisk og det skal ikke taes serologiske prøver. Antistoffproduksjonen settes sent i gang, og sikker positiv prøve har man av og til først etter 6-8 uker.

Borrelia lymfocytom (BL)

Relativt sjelden, men vanligere hos barn enn voksne. Senere debut enn EM. Predileksjonssted hos barn er øre/øreflipp, brystvorte og scrotum. Lokal/regional lymfeknutesvulst kan bli uttalt, med blårød misfarging av huden over. Vær oppmerksom på muligheten for samtidig nevroborreliose. Diagnosen er klinisk.

2. Tidlig disseminert sykdom

Nevroborreliose

Langt de fleste har symptomdebut innen 4–6 uker etter flåttbitt, men mange har verken observert flåttbitt eller forutgående EM (2). Den vanligste manifestasjon er facialisparese med eller uten subakutte meningittsymptomer som hodepine, nakkestivhet og nakkesmerter. Generelle plager som tretthet og anoreksi forekommer hyppig. Lette encefalitt symptomer med kognitive vanskeligheter og cerebellar ataxi, myelitt og annen nevritt/radikulitt med smerter og pareser er sjelden hos barn. I Sør-Norge er borreliose årsaken til minst 2/3 av alle tilfelle med perifer facialisparese hos barn. I Spinalvæsken finner man nesten alltid pleocytose med opptil 1000 mononucleære celler, av og til forhøyet protein og ofte normalt glukosenivå.

Sekundære erythema migrans

Mindre EM liknende lesjoner som ikke utvider seg. Oppstår som følge av bakteriemi dager til uker etter første EM. Ofte ledsaget av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og det kan være samtidig nevroborreliose, karditt og artritt. Ofte positiv se-IgM og se-IgG.

Karditt

Hjerteborreliose (karditt med AV-blokk) er en tidlig og uvanlig manifestasjon.

3. Sen sykdom

Artritt

Mono- eller oligoartritt (sjeldent) oppstår etter måneder. Rammer store ledd og oftest knær med kraftig hevelse og mye væske, men relativt lite smerter. Har i halvparten av tilfellene et intermitterende forløp. Vanligvis høy se-IgM og IgG. I leddvæsken kan man finne høye celletall (> 10–20 000), med overvekt av polynukleære celler. PCR av leddvæske kan være positiv hos > 50 %. Kan i noen tilfeller være vanskelig å skille fra septisk artritt, også etter leddpunksjon. Infeksjonen kan gå over i en sekundær inflammatorisk artritt, hvor PCR kan fortsette å være positiv en tid og vanskeliggjøre skilnaden mellom fortsatt aktiv infeksjon og sekundær inflammasjon.

Kronisk borreliose

Symptomer som har vedvart mer enn ½ år med pågående infeksjon. Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), kronisk artritt i store ledd, og sen nevroborreliose med ulike manifestasjoner som tretthet, depresjon, ataksi og pareser forekommer sjeldent hos barn. I en nyere studie med median 5 års oppfølging av 84 svenske barn behandlet for neuroborreliose fant man at 27% hadde persisterende motoriske (spesielt ikke-komplett facialisparese) og sensoriske plager. Ukarakteristiske plager (hodepine, fatigue o.l.) forekom ikke hyppigere enn i en matchet kontrollgruppe av friske barn  Post-Lyme syndrome med persisterende fatigue-liknende plager tross adekvat behandling er omdiskutert, og ikke dokumentert hos barn.

Diagnostikk og utredning

1. Anamnesen er viktig. Anamnese på flåttbitt og EM kan imidlertid være negativ. Ofte er det bare positiv anamnese på opphold i endemisk område. Årstid er viktig da de fleste akutte former oppstår innen 6 uker etter flåttbitt; det er klart høyest forekomst av borreliose i perioden juni til november.
2. Antistoffpåvisning er et supplement ved klinisk mistanke og den viktigste diagnostiske metode. Imidlertid er ikke sensitivitet og spesifisitet optimale selv med de beste ELISA-tester, og forholdsvis mange falske negative og falske positive resultater er et problem. For det første kan det ta 3–4 uker (IgM) og 4–8 uker (IgG) før spesifikke antistoffer opptrer i serum. Serologisk respons kan også mangle ved isolert hudmanifestasjon, og etter tidlig innsatt antibiotikabehandling. En positiv IgM som ikke følges av konvertering til IgG oppfattes oftest som en falsk positiv prøve. I endemiske områder hvor mange kan ha antistoffer etter tidligere eksponering kan tolkningen av en positiv prøve være spesielt vanskelig. Endelig kan både IgM og IgG persistere årevis etter vellykket behandling både i serum og intrathecalt. Fall i konsentrasjonen av antistoffer kan ikke anvendes som markør for behandlingseffekt. Noen laboratorier anvender immunoblots med høyere spesifisitet som sekundær test.
3. Hudmanifestasjoner. Ved typisk EM bør det ikke tas serologisk utredning. Ved multiple EM som oppstår senere kan biopsi til PCR være aktuell i tvilstilfeller (referanse laboratoriet Sørlandet Sykehus, Kristiansand).
4. Ved mistenkt artritt bør det tas serologisk undersøkelse i serum, samt leddpunksjon til analyse for neutrofile, aerob dyrking. Borrelia PCR kan være positiv hos halvparten. Andre former for artritt bør utelukkes. I en retrospektiv amerikansk studie var sikker bakteriell artritt oftere enn sikker borrelia-artritt forbundet med lav alder < 2 år, feber og forhøyet CRP.
5. Sikker neuroborreliose krever påvisning av intrathecal pleocytose og antistoffproduksjon. Ved mistanke om nevroborreliose bør det tas serum (evt par) til serologisk undersøkelse, og det bør gjøres spinalpunksjon samtidig for å undersøke på intrathecal antistoffproduksjon (spinal/serum IgM og IgG indekser), sp-celler, sp-glukose og sp-protein. Sensitiviteten av en positiv indeks øker ved lengre sykdomsvarighet, fra 80 % ved sykdom med kortere varighet enn 6 uker til nær 100 % ved lengre varighet. Sensitiviteten av en positiv indeks øker også når det er kliniske manifestasjoner utover en perifer facialisparese. PCR har begrenset sensitivitet, men kan ha en plass i diagnostikken av tidlig nevroborreliose og nevroborreliose hos immunsvekkede. Det er sjeldent økt CRP og hvite blodlegemer i serum ved nevroborreliose. Det er mange aktuelle differensialdiagnoser som bør utredes på annen måte.
   
   En nylig publisert algoritme utviklet i Sverige predikerer med stor sensitivitet om et barn har neuroborreliose. Algoritmen kan veilede i forhold til om man bør starte opp antibiotikabehandling før svar på serologisk diagnostikk foreligger, noe som kan være av praktisk betydning. Færre enn 3 poeng beregnet som summen av følgende faktorer utelukker neuroborreliose med ganske stor presisjon (sensitivitet 90%, negativ sannsynlighetsratio 0.1) og ved en skåre ≥3 kan det vanligvis anbefales å starte med antibiotika:
   • Akutt facialisparese eller annen akutt hjernenerve parese (1 poeng)
   • feber (1 poeng)
   • fatique/tretthet (1 poeng)
   • erytema migrans eller lymfocytom (1 poeng)
   • pleocytose (>5 x 106/L med >90% mononucleære celler i sp.v. (2 poeng)
6. En rekke andre diagnostiske tester som lymfocytt transformasjons tester, CD57+/CD3- subpopulations, CXCL13 m.fl. anbefales foreløpig ikke.

Behandling og oppfølging

Eythema migrans

Fenoksymethylpenicillin 20 mg/kg x 4 p.o. i 14 dager (maks 650 mg per dose), eller amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 14 dager(maks 500 mg per dose).

Ved penicillin allergi:
Alder < 8 år: Azithromycin 20 mg/kg x 1 p.o. 1. dag, deretter 10 mg/kg x 1 p.o. i 4 dager (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. 1. dag, deretter 2 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag).

Borrelia lymfocytom og multiple erythema migrans

Alder < 8 år: Amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 14 dager (10–21 dager) (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (10–21 dager) (maks 200 mg per dag).

Tidlig nevroborreliose med facialisparese og/eller meningitt

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1).
Alternativt hos barn > 8 år: Doxycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag).

Tidlig nevroborreliose med myelitt, encefalitt, og/eller cerebral vasculitt.

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1).

Borrelia artritt

Alder < 8 år: Amoxicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 21–28 dager (maks 500 mg per dose).
Alder > 8 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 21–28 dager (maks 200 mg per dag).

Ved penicillin allergi vil i.v. ceftriaxon være et alternativ.

Ved residiv anbefales samme behandling. Hvis flere residiv anbefales ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 4 uker (maks 2 gram per dose) (etter diagnosen er revidert grundig mhp om det virkelig er pågående infeksjon eller en idiopatisk juvenil artritt).

Sen nevroborreliose

Ceftriaxon 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 21 dager (maks 2 gram per dose).

Post-Lyme syndrom

Ikke holdepunkter for effekt av antibiotikabehandling.

Profylakse

Ved ferdsel i områder med mye flått anbefales det å dekke til bar hud, dvs. bruk av lange benklær og støvler. Bruk av myggmidler på hud og klær reduserer antall flått som fester seg. Etter ferdsel i områder med mye flått bør man om kvelden inspisere huden. Hos små barn er det spesielt viktig å sjekke hode/hals/nakke. Det kan også anbefales å dusje dersom dette er mulig. Flåtten er 1–10 mm stor avhengig av hvor mye blod den har sugd. Flått bør fjernes fra huden så raskt som mulig, og fjernes best ved å trekke den rett ut ved hjelp av en pinsett eller fingre, det er ikke nødvendig å ”grave dypt” for å fjerne de delene av munnen som sitter fast i huden.

Samhandling og behandlingsnivå

Meldeplikt (MSIS)

EM behandles i allmennpraksis. Artritt og nevroborreliose utredes og behandles på barneavdeling. Kriterier for melding er klinisk mistenkt disseminert eller kronisk sykdom som artritt, nevroborreliose eller acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). Tilfeller av tidlig lokal sykdom som EM er ikke meldingspliktig.

Prosedyrer og verktøy

• Lyme Disease, UpToDate
• Pediatric infectious disease, UpToDate
• Broad-spectrum penicillins, BNF for Children
• Infections, BNF for Children

Referanser

1. Øymar K, Tveitnes D. Økt forekomst av nevroborreliose hos barn. Tidskr Nor Legeforen 2008;128: 2060-61.
2. Øymar K, Tveitnes D. Clinical characteristsics of childhood Lyme neuroborreliosis in an endemic area of Northern Europe. Scand J Infect Dis 2009;41:88-94.
3. Tveitnes D, Øymar K, Natås O. Acute facial nerve palsy in children: How often is it Lyme borreliosis? Scand J Infect Dis 2007;39:425-31.
4. Skogman BH, Glimaker K, Nordwall M, Vrethem M, Odkvist L, Forsberg P. Long-term clinical outcome after Lyme neuroborreliosis in childhood. Pediatrics. 2012;130(2):262–9.
5. Tveitnes D, Øymar K, Natås O. Laboratory data in children with Lyme neuroborreliosis, relation to clinical presentation and duration of symptoms. Scand.J Infect Dis 2009;41:355-62.
6. Baldwin KD, Brusalis CM, Nduaguba AM, Sankar WN. Predictive Factors for Differentiating Between Septic Arthritis and Lyme Disease of the Knee in Children. J Bone Joint Surg Am. 2016 May 4;98(9):721-8. doi: 10.2106/JBJS.14.0133
7. Skogman BH, Sjöwall J, Lindgren PE. The NeBoP score - a clinical prediction test for evaluation of children with Lyme Neuroborreliosis in Europe. BMC Pediatrics (2015) 15:214.
8. Mygland Å, Ljøstad U et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17:8-16.
9. http://www.eucalb.com/ (europeiske retningslinjer).
10. Cadavid, Auwaerter PG, Rumbaugh J, Gelderblom H. Antibiotics for neurological complications of Lymes disease. Cochrane Database Systematic Reviews. 2016, Dec 8;12:CD006978. doi: 10.1002/14651858.CD006978.pub2.
11. Arnez M. Antibiotic treatment of children with erytema migrans. Clin Infect Dis 2007;15;44(8): 1133-4; author reply 1137-9.
12. Sjöwall J, Ledel A, Ernerudh J, Ekerfelt C, Forsberg P. Doxycycline-mediated effects on persistent symptoms and systemic cytokine responses post-neuroborreliosis: a randomized, prospective, cross-over study. BMC Infectious Diseases 2012;12:186. DOI: 10.1186/1471-2334-12-186.

Publisert 2006: Aud K. H. Berstad
Revidert 2011: Henrik Døllner