Bakgrunn

• Borreliose er en zoonose som forårsakes av en vektoroverført gram negativ spiroket Borrelia burgdorferi sensu lato. Rundt 20 arter/genospecies er kjent, hvorav de tre vanligste humanpatogene er i) Borrelia afzelii; som hyppigst påvises i Norge og er mest assosiert med hudsykdom, ii) Borrelia garinii; som vanligvis er assosiert med nevroborreliose og iii) Borrelia burgdorferi sensu stricto; som er mest assosiert med artritt (og den vanligste i USA).
• Borreliainfeksjon er den vanligste vektoroverførte sykdom i Europa. Vertsdyr er gnagere og fugler. Vektor i Norge er skogflåtten Ixodes ricinus som finnes langs hele kysten sør for polarsirkelen, spesielt i områder med krattskog. Særlig nymfene (størrelse 1–2 mm før blodmåltid) smitter mennesker, og i enkelte høyendemiske områder kan 30 % av flåtten være infisert med spiroketen.
• Risikoen for sykdom etter bitt av flått er kun 1–2 % selv i de mest utsatte områdene, og det skal ikke gis antibiotikaprofylakse etter bitt. De fleste infeksjoner er asymptomatiske, så inntil 10–20 % av den voksne befolkningen i endemiske områder har antistoffer mot Borrelia. Mindre barn har trolig vesentlig færre antistoffer, men man kan anta at forekomsten øker med alderen.

Symptomer og funn

I 95 % av tilfellene vil de som utvikler sykdom få en lokal begrenset tidlig infeksjon. Hos 5 % kan en mer alvorlig systemisk (disseminert) infeksjon opptre. Man deler gjerne inn 3 former for borreliose:

• Tidlig lokalisert sykdom
• Tidlig disseminert sykdom som oppstår etter uker
• Sen sykdom som oppstår etter måneder

Tidlig lokalisert sykdom

Erythema migrans (EM)

Oppstår på/rundt bittstedet omtrent 3–30 dager etter flåttbitt. Hudutslettet kan ha flere former, homogent rødt og ødematøst, papuløst, eller som et klassisk EM med en perifer rød ring og avblekning sentralt. Karakteristisk er at utslettet vokser raskt. Hudutslett/irritasjon mindre enn 5 cm i diameter er vanlig, men sjeldent EM. Ofte kan det være lurt å tegne en ring rundt dersom man er i tvil, og observere et par dager om det er størrelses økning. Utslettet (EM) kan være kløende, men vanligvis er det uømt. EM kan ledsages av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og regional lymfeknutesvulst.
OBS: Hudreaksjon som opptrer noen timer etter bitt er ikke EM.
Diagnosen stilles klinisk og det skal ikke taes serologiske prøver.

Borrelia lymfocytom (BL)

Relativt sjelden manifestasjon, men vanligere hos barn enn voksne. Senere debut enn EM. Predileksjonssted hos barn er øre/øreflipp, brystvorte og scrotum. Lokal/regional lymfeknutesvulst kan bli uttalt, med blårød misfarging av huden over. Vær oppmerksom på muligheten for samtidig nevroborreliose. Diagnosen er klinisk.

Tidlig disseminert sykdom

Nevroborreliose

I overkant av 100 barn legges hvert år inn på barneavdelinger i Norge med nevroborreliose, hvor av flesteparten kommer inn i sene sommermåneder og høst. Symptomdebut er ofte innen 4–6 uker etter flåttbitt, men mange har verken observert flåttbitt eller forutgående EM. Det er etter hvert godt kjent at perifer facialisparese er et vanlig presenterende symptom og i Sør-Norge er 2/3 tilfeller av perifer facialisparese hos barn forårsaket av nevroborreliose. Om lag 70 % av barn med nevroborreliose presenterer seg med perifer facialisparese med eller uten subakutte meningittsymptomer. Det er likevel svært viktig å huske på at 30 % av barna med nevroborreliose ikke har facialisparese, men uspesifikke symptomer som hodepine, nakkesmerter (uten direkte nakkestivhet), lett feber, tretthet og/eller nedsatt matlyst, slik en kan se ved mange andre infeksjonssykdommer. Disse bør derfor, i hvert fall i nevroborreliose-sesongen i Sør-Norge, også undersøkes for nevroborreliose og spinalpunkteres. Lette encefalitt symptomer med kognitive vanskeligheter og cerebellar ataksi, myelitt og annen nevritt/radikulitt med smerter og pareser er sjelden hos barn. I spinalvæsken finner man nesten alltid pleocytose med opptil 1000 mononukleære celler, av og til forhøyet protein og oftest normalt glukosenivå. Differensialdiagnoser ved påvist pleocytose er først og fremst annen aseptisk meningitt, f.eks enterovirus og varicella, men i områder på sør- og østlandet bør man også huske på Tick-borne encefalitt (TBE) som hos barn oftere gir lavgradige meningittsymptomer enn encefalitt og myelitt (vanligere hos voksne).

Multiple erythema migrans

Mindre EM liknende lesjoner på andre steder på kroppen enn primærlesjonen rundt flåttbittet, som ikke alltid utvider seg og ikke trenger å ha sentral avbleking. Oppstår som følge av bakteriemi dager til uker etter første EM. Ofte ledsaget av slapphet, feber, hodepine, muskelsmerter og det kan være samtidig nevroborreliose, karditt og artritt. Ofte positiv se-IgM og se-IgG.

Karditt

Hjerteborreliose (karditt med AV-blokk) er en tidlig og uvanlig manifestasjon av borreliose i Norge. Langt vanligere i Nord-Amerika.

Sen sykdom

Artritt

Vanligvis en mono- og sjeldent en oligoartritt som oppstår etter måneder. Rammer store ledd og oftest knær med kraftig hevelse og mye væske, men relativt lite smerter. Har i halvparten av tilfellene et intermitterende forløp. Vanligvis høy se-IgM og IgG. I leddvæsken kan man finne moderat forhøyet celletall (vanligvis 10–30 000 celler/mikroL, mens særlig studier fra USA viser høyere tall > 50 000 hos barn med borrelia artritt), med overvekt av polynukleære celler. PCR av leddvæske kan være positiv hos > 50 %. Kan være vanskelig å skille fra septisk artritt, også etter leddpunksjon. Infeksjonen kan gå over i en sekundær inflammatorisk artritt, hvor PCR kan fortsette å være positiv en tid og vanskeliggjøre skille mellom fortsatt aktiv infeksjon og sekundær inflammasjon.

Kronisk borreliose

Symptomer som har vedvart mer enn ½ år med pågående infeksjon. Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), kronisk artritt i store ledd, og sen nevroborreliose med ulike manifestasjoner som tretthet, depresjon, ataksi og pareser forekommer sjeldent hos barn. I en svensk studie fra 2008 med 177 barn med nevroborreliose og like mange kontroller fant man vedvarende facialisparese hos 11 pasienter (6 %) etter 6 md. Ukarakteristiske plager (hodepine, fatigue o.l.) forekom ikke hyppigere enn i en matchet kontrollgruppe av friske barn. Post-Lyme syndrome med persisterende fatigue-liknende plager tross adekvat behandling er omdiskutert, og ikke dokumentert hos barn.

Diagnostikk og utredning

• Anamnesen er viktig. Anamnese på flåttbitt og EM kan imidlertid være negativ. Ofte er det bare positiv anamnese på opphold i endemisk område. Årstid er viktig da de fleste akutte former oppstår innen 6 uker etter flåttbitt; det er klart høyest forekomst av borreliose i perioden juni til november.
• Antistoffpåvisning er et supplement ved klinisk mistanke og den viktigste diagnostiske metode. Imidlertid er ikke sensitivitet og spesifisitet optimale selv med de beste ELISA-tester, og forholdsvis mange falske negative og falske positive resultater er et problem. Det tar 3–4 uker (IgM) og 4–8 uker (IgG) før spesifikke antistoffer opptrer i serum. Serologisk respons kan også mangle ved isolert hudmanifestasjon, og etter tidlig innsatt antibiotikabehandling. En positiv IgM som ikke følges av konvertering til IgG er oftest en en falsk positiv prøve. I endemiske områder hvor mange kan ha antistoffer etter tidligere eksponering kan tolkningen av en positiv prøve være spesielt vanskelig. Endelig kan både IgM og IgG persistere årevis etter vellykket behandling både i serum og intratekalt. Fall i konsentrasjonen av antistoffer kan ikke anvendes som markør for behandlingseffekt. Ved tvil om falsk positv prøve anvender noen laboratorier ekstra immunblot test.
• En rekke andre tester som lymfocytt transformasjons tester, CD57+/CD3- subpopulasjoner har liten diagnostisk nytte ved borreliose.

Hvilke tester for hvilke typer borreliose?

• Hudmanifestasjoner. Ved typisk EM bør det ikke tas serologisk utredning. Ved multiple EM som oppstår senere kan biopsi til PCR være aktuell i tvilstilfeller (referanse laboratoriet Sørlandet Sykehus, Kristiansand, men også tilgjengelig ved flere andre sykehus (bl.a Haukeland og Vestfold)).
• Ved mistenkt artritt bør det tas serologisk undersøkelse, samt leddpunksjon til analyse for neutrofile, aerob dyrking. Borrelia PCR i leddvæsken kan være positiv hos over halvparten og bør tas dersom man gjør leddpunksjon. Andre former for artritt bør utelukkes. I en retrospektiv amerikansk studie var sikker bakteriell artritt oftere enn sikker borrelia-artritt forbundet med lav alder < 2 år, feber og forhøyet CRP. Viktigste indikasjon for leddpunksjon er derfor å utelukke annen bakteriell artritt med dyrkning i de tilfellene der klinikk og blodprøver ikke skiller sikkert.
• Sikker nevroborreliose krever påvisning av intratekal pleocytose og Borrelia antistoffproduksjon. Ved mistanke om nevroborreliose bør det tas serum (ev. par) til serologisk undersøkelse, og det bør gjøres spinalpunksjon samtidig for å undersøke på intratekal antistoffproduksjon (spinal/serum IgM og IgG indekser), sp-celler, sp-glukose og sp-protein. Påvisning av intratekal antistoffproduksjon har en sensitivitet på 80 % ved sykdomsvarighet 6 uker og øker til nær 100 % ved lengre varighet. Sensitiviteten øker også når det er kliniske manifestasjoner utover «bare» en perifer facialisparese. Ved tidlig nevroborreliose, før man kan forvente å finne intratekal antistoffproduksjon, kan kjemokinet CXCL13 sammen med påvisning av pleocytose i CSF gi støtte til nevroborreliose diagnosen.  Testen har i flere studier vist seg som en god markør for nevroborreliose og inngår i diagnostikk-algoritmer i enkelte land, men er kun tilgjengelig ved et laboratorium i Norge (Molde). PCR i spinalvæsken har en sensitivitet på 20–45 % på nevroborreliose hos barn og dermed liten klinisk nytteverdi. Det er sjeldent økt CRP og hvite blodlegemer i serum ved nevroborreliose. Det er mange aktuelle differensialdiagnoser som bør utredes på annen måte.

Behandling og oppfølging

Erythema migrans

• Fenoksymetylpenicillin 20 mg/kg x 4 p.o. i 10 dager (maks 650 mg per dose) eller amoksicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 10 dager (maks 500 mg per dose)

Ved penicillin allergi:

• Alder < 5 år: Azitromycin 10 mg/kg x 1 p.o. i 5 dager (maks 500 mg per dose), eller
• v/ alder > 5 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. 1. dag, deretter 2 mg/kg x 1 p.o. i totalt 10 dager

Borrelia lymfocytom og multiple erythema migrans

• Amoksicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 14 dager (maks 500 mg per dose), eller
• v/ alder > 5 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag)

Tidlig nevroborreliose med facialisparese og/eller meningitt

Etter spinalpunksjon og funn av mononukleær pleocytose startes antibiotikabehandling. Behandlingen gis i 14 dager når diagnosen bekreftes med påvisning av intratekal antistoffproduksjon. Erfaringsmessig vil om lag ¼ ikke ha intratekal antistoffproduksjon (ev. pga spinalpunksjon tidlig i sykdomsforløpet), slik at ved klinisk mistanke om nevroborreliose og når ikke annen sannsynlig årsak påvises, anbefaler vi å fullføre 14 dagers behandling.

Det er 2 behandlingsalternativer:

• Ceftriakson 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1)
• Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 14 dager (maks 200 mg per dag)

Hos voksne er det vist i bl.a. en norsk randomisert studie at de 2 alternativer har lik effekt. I flere andre land bl.a. USA, Sverige og Finland har man anvendt peroral doksycyklin til små barn i økende grad og har observert like god effekt som i.v. ceftriakson. Tidligere frykt for misfarging av tenner ved bruk av tetrasykliner har ikke blitt observert etter bruk av doksycyklin, selv etter behandling av barn < 2 år. Vi foreslår derfor at de fleste barn ned til 5 års alder kan behandles med peroral doksycyklin som eneste behandling. Dette forutsetter god compliance. Man også kan fint bytte fra ceftriakson i.v. til doksycyklin p.o. (eller andre veien) underveis i behandlingen. Doksycyklin absorberes godt peroralt sammen med litt mat og har god penetrans over blod-hjerne barrieren. Ved dårlig compliance bør man være raskt til å skifte til iv ceftriakson.

Doksycyklin 100 mg tabletter har delestrek og kan slemmes opp/røres ut i litt vann. Det er ikke mulig å ta deldose av løsningen da doksycyklin monohydrat ikke løser seg godt nok i vann. Vibramycin^® 100 mg oppløselige tabletter fås på registreringsfritak og er tilgjengelig ved noen apotek. De oppløselige tablettene har også delestrek, men det kan ikke tas deldose av denne løsningen heller. Det finnes en uregistrert mikstur (Vibracina^® 10 mg/ml), mens Vibranord^® mikstur ikke er tilgjengelig lenger.

Det finnes ingen tester som kan predikere behandlingsrespons ved tidlig nevroborreliose. Forlengelse utover 14 dagers behandling er ikke vist å bedre klinisk respons i en ny norsk randomisert kontrollert studie av voksne med nevroborreliose.

Tidlig nevroborreliose med affeksjon av nervevev og kar (myelitt, encefalitt, og/eller cerebral vasculitt)

• Ceftriakson 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 14 dager (maks dose 2 gram x 1)

Borrelia artritt

• Amoksicillin 15 mg/kg x 3 p.o. i 21 dager (maks 500 mg per dose), eller
• v/ alder > 5 år: Doksycyklin 4 mg/kg x 1 p.o. i 21 dager (maks 200 mg per dag)

Ved penicillin allergi vil i.v. ceftriakson være et alternativ.
Ved residiv anbefales samme behandling. Hvis flere residiv anbefales ceftriakson 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 4 uker (maks 2 gram per dose) (etter diagnosen er revidert grundig mhp. om det virkelig er pågående infeksjon eller en idiopatisk juvenil artritt).

Sen nevroborreliose

Ceftriakson 50–75 mg/kg x 1 i.v. i 21 dager (maks 2 gram per dose)

Post-Lyme syndrom

Ikke holdepunkter for effekt av antibiotikabehandling.

Profylakse

Ved ferdsel i områder med mye flått anbefales det å dekke til bar hud, dvs. bruk av lange benklær. Bruk av myggmidler på hud og klær reduserer antall flått som fester seg. Etter ferdsel i områder med mye flått bør man om kvelden inspisere huden. Hos små barn er det spesielt viktig å sjekke hode/hals/nakke. Flåtten er 1–10 mm stor avhengig av hvor mye blod den har sugd. Flått bør fjernes fra huden så raskt som mulig, og fjernes best ved å trekke den rett ut ved hjelp av en pinsett eller fingre, det er ikke nødvendig å ”grave dypt” for å fjerne de delene av munnen som sitter fast i huden.

Kontroll og oppfølging

For barn med nevroborreliose anbefales kontrolltime ca 14 dager etter behandlingsstart. Facialisparese kan med fordel graderes ved hjelp av en standardisert test, forslagsvis House-Brackmann gradering scale (HBGS), både ved behandlingsstart og på 2-ukerskontrollen. Eventuelle senere kontroller dersom vedvarende symptomer.

Samhandling, behandlingsnivå og meldeplikt (MSIS)

• EM behandles i allmennpraksis. Tilfeller av tidlig lokal sykdom som EM er ikke meldingspliktig.
• Artritt og nevroborreliose utredes og behandles på barneavdeling. Kriterier for MSIS melding er klinisk mistenkt disseminert eller kronisk sykdom som artritt, nevroborreliose eller acrodermatitis chronica atrophicans (ACA).

Referanser

1. Øymar K, Tveitnes D. Økt forekomst av nevroborreliose hos barn. Tidskr Nor Legeforen 2008; 128: 2060-61.
2. Øymar K, Tveitnes D. Clinical characteristsics of childhood Lyme neuroborreliosis in an endemic area of Northern Europe. Scand J Infect Dis 2009; 41: 88-94.
3. Eliassen KE, et al. Incidence and antibiotic treatment of erythema migrans in Norway 2005-2009. Ticks Tick Borne Dis 2017; 8: 1-8.
4. Tveitnes D, et al. Acute facial nerve palsy in children: How often is it Lyme borreliosis? Scand J Infect Dis 2007; 39: 425-31.
5. Skogman BH, et al. Lyme neuroborreliosis in children: a prospective study of clinical features, prognosis, and outcome. Pediatr Infect Dis J. 2008; 27: 1089-94.
6. Tveitnes D, et al. Laboratory data in children with Lyme neuroborreliosis, relation to clinical presentation and duration of symptoms. Scand J Infect Dis 2009; 41: 355-62.
7. Baldwin KD, Brusalis CM, Nduaguba AM, Sankar WN. Predictive Factors for Differentiating Between Septic Arthritis and Lyme Disease of the Knee in Children. J Bone Joint Surg Am 2016; 98: 721-8.
8. Mygland Å, Ljøstad U et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17: 8-16. http://www.eucalb.com/ (europeiske retningslinjer).
9. Barstad B, et al. Cerebrospinal Fluid B-lymphocyte Chemoattractant CXCL13 in the Diagnosis of Acute Lyme Neuroborreliosis in Children. Pediatr Infect Dis J. 2017; 36: 286-92.
10. Cadavid, et al. Antibiotics for neurological complications of Lymes disease. Cochrane Database Systematic Reviews. 2016; 12: CD006978.
11. Ljøstad U et al. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008; 7: 690–5.
12. Solheim AM et al. Six versus 2 weeks treatment with doxycycline in European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blinded, randomised and placebo-controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Nov; 93: 1222–8.
13. Sjöwall J, et al. Doxycycline-mediated effects on persistent symptoms and systemic cytokine responses post-neuroborreliosis: a randomized, prospective, cross-over study. BMC Infectious Diseases 2012; 12: 186.
14. Arnason S, Skogman BH. Effectiveness of antibiotic treatment in children with Lyme neuroborreliosis - a retrospective study. BMC Pediatr. 2022; 22: 332.
15. Todd SR, et al. No visible dental staining in children treated with doxycycline for suspected Rocky Mountain Spotted Fever. J Pediatr. 2015; 166: 1246-51.
16. Volovitz B, et al. Absence of tooth staining with doxycycline treatment in young children. Clin Pediatr (Phila). 2007; 46: 121-6.
17. Boast A, et al. Teething issues: can doxycycline be safely used in young children? Arch Dis Child. 2016; 101: 772-4.
18. Dansk Pædiatrisk selskab – Facialisparese hos børn. 2022. https://paediatri.dk/images/dokumenter/retningslinjer_2022/DPS_Facialisparese_hos_b%C3%B8rn.pdf
19. Lyme borreliose. Infeksjonsmedisin OUS. https://metodebok.no/index.php?action=topic&item=g2ZcQ2sN
20. https://www.legemidlertilbarn.no/nyheter/mangel-og-avregistrering-av-vibranord-mikstur
21. Pöyhönen H et al. Dental staining after doxycycline use in children. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 2887–90.

Tidligere versjoner

Versjon 2006: Aud K. H. Berstad

Revidert 2011: Henrik Døllner

Revidert 2017: Henrik Døllner, Randi Eikeland