Bakgrunn

Risiko for abstinenser etter bruk av opioider, benzodiazepin og α2-agonister øker med behandlingslengde og dosering. Abstinens bør påregnes/forventes der hvor kontinuerlige infusjoner har vært gitt:

• > 5 døgn for morfin og benzodiazepiner
• > 3 døgn (72 timer) for fentanyl
• > 2 døgn (48 timer) for deksmedetomidin

Abstinenssymptomer opptrer vanligvis innen første 24 timer etter seponering av medikament, sjelden etter 48 timer.

Hovedbehandlingsprinsipper:

1. Klonidin iv/ po under hele nedtrappingsperioden dersom forventet abstinensproblem.
2. Individualisert nedtrapping – rask dosereduksjon initialt, sakte mot slutten.
3. Overgang til po medikamenter dersom forventet langvarig nedtrappingsperiode.
4. Strukturerte skåringsverktøy for vurdering av abstinenser (eks WAT skjema) anbefales brukt ved nedtrapping av opiater og benzodiazepiner.

Nedtrapping av opioider/benzodiazepiner

• Hastighet er avhengig av behandlingslengde/dose (se over) – må individualiseres.
• Rask nedtrapping initialt (20–40 % reduksjon av dose), deretter mindre ”step” – eks 10–20 % reduksjon (fra maks dosen) per dag. Jo lengre barnet har stått på medikamentet, jo langsommere må behandlingen trappes ut. NB nedtrapping stopper ofte opp i helg/ferie – lag skriftlig plan.
• Morfin kan vanligvis seponeres når dosen er 0,15 mg/kg/døgn.
• Vurdering av abstinenssymptomer bør objektiviseres ved bruk av strukturert scoringsverktøy, f.eks WAT-1 skjema.
• Ved gjennombrudd av abstinenser under nedtrapping (WAT-1 score ≥4) bør barnet få ekstradoser frem til symptomfrihet. Deretter økes vedlikeholdsdosering til forrige ”step”, og denne dosen anbefales opprettholdt i minimum 24 timer før ny dosereduksjon.

Bytte fra kontinuerlig intravenøs til po behandling:
Aktuelt ved forventet langvarig nedtrapping (eks > 1 uke). Frigjør barnet fra behov for iv tilgang og muliggjør videre nedtrapping utenfor intensivavdeling. Per oral behandling med opioider/ benzodiazepiner oppfattes gunstig mhp toleranseutvikling/tilvenning. Følg anbefalingene vedrørende trinnvis overgang fra iv til po administrasjon slik at adekvat serumkonsentrasjon av medikament etableres før iv infusjon seponeres helt (se under).

Aktuelle medikamenter:

• Morfin (Oramorph^C) mikstur 2 mg/ml
• Morfin mikstur 0,5 mg/ml eller 1 mg/ml (apotektilvirket). Styrke bedre tilpasset våre pasienter/doser.
• Midazolam mikstur 2 mg/ml. (Må doseres x 6 per døgn)
• Lorazepam mikstur 100 mikrogram/ml (apotektilvirket). Lengre T1/2 enn Midazolam og kan doseres x 1. Brukes på OUS-RH.

Scoring av abstinenssymptomer

WAT-1 er målrettet på å evaluere symptomer på opioid/benzodiazepin abstinenser hos pediatriske pasienter, og anbefales som scoringsverktøy i flere nyere oversiktsartikler. Verktøyet er ikke validert for premature. Norsk oversettelse er allment tilgjengelig på nettet (se under). WAT score ≥ 3 angis i litteraturen å være indikasjon på gjennombrudd av abstinens. Obs differensialdiagnostiske overveielser hos ellers syke nyfødte (f.eks. nevrologisk skade, smerte, hjertesvikt mm).

Omregning av doser fra iv til po administrasjon

Algoritme for skifte fra iv infusjon til po dosering:

• Regne ut samlet døgndose opioid / benzodiazepin (timedose x vekt x 24). NB enhet (1mg = 1000 mikrogram)
• Omregning til døgndose po medikament (se tabell). NB – Omregningsfaktor er et estimat basert på forskjeller i potens, T1/2 og oral biotilgjengelighet. Individuell variasjon må påregnes.
• Første dose po medikament gis mens fortsatt uendret iv infusjonshastighet.
• Samtidig med 2. po dose reduseres iv infusjonshastighet med 50 %
• Samtidig med 3. po dose reduseres infusjon på nytt med 50 % (25 % av opprinnelig infusjonshastighet).
• Samtidig med 4. po dose kan iv infusjon seponeres.
• Po dosering holdes uendret i et døgn etter skifte – evt dosejustering dersom abstinenssymptomer/for stor sedativ effekt. Deretter videre individualisert nedtrapping i henhold til prinsipper skissert under «Nedtrapping av opioider/benzodiazepiner»).

Nedtrapping av deksmedetomidin

• Deksmedetomidin har vist seg å kunne forårsake abstinenser etter bruk > 48 timer. Det er derfor viktig med nedtrapping før seponering, 0,1 – 0,2 mikrogram/kg/t hver time for å unngå rebound effekt og abstinenser som kan oppstå ved brå seponering.
• Ved langvarig bruk (> 4 dager) bør nedtrappingen gjøres enda saktere, i studier varierer anbefalinger til mellom hver 8. – 12. – 24. time.
• Symptomer på abstinenser er takykardi, hypertensjon og agiterthet.
• Det finnes ikke et spesifikt abstinensskåringsverktøy, men WAT-1 er beskrevet brukt.
• Ved bruk av iv deksmedetomidin kan man ved langvarig nedtrapping og vanskelig iv tilgang/ønske om po dosering, gå over til klonidin. Studien som ligger til grunn for protokollen skissert under anbefaler start med klonidin 2 mikrogram/kg x 4.

Bytte fra kontinuerlig intravenøs til po behandling:
Overgang til klonidin po skjer når deksmedetomidindosen er ≤ 1,0 mikrogram/kg/t:

• Første klonidin dose gis og deksmedetomidindosen beholdes uendret
• 30 minutter etter andre dose klonidin halveres deksmedetomidindosen
• 30 minutter etter tredje klonidindose seponeres deksmedetomidindose

Klonidin (Catapresan^®)

Sentraltvirkende α2 adrenerg reseptor agonist med moderat analgetisk og sedativ effekt. Brukes i økende grad som tillegg til annen sedasjon/smertebehandling hos barn. Demper abstinens-symptomer ved opioid abstinens hos nyfødte, brukes ved overgang fra deksmedetomidin iv til po behandling.

Bivirkninger/forsiktighetsregler:
Hypotensjon, bradykardi. Kontraindisert ved AV-blokk, obs samtidig bruk av andre medikamenter m/negativ kronotrop effekt (betablokker, digitalis). Ikke vist å gi hemodynamisk instabilitet hos postoperative hjertebarn. Renal eliminasjon – evt dosereduksjon ved nyresvikt. Lite dokumentasjon vedr bruk hos premature – apnetendens rapportert ved caudal injeksjon. Ved opptrapping av doser bør blodtrykk overvåkes.

Dosering:

• Kontinuerlig iv infusjon (smerte/sedasjon): 0,5–2 mikrogram/kg/time
• Po dosering (abstinensbehandling): 2–3 mikrogram/kg x 4 – 6 (maks 9 mikrogram/kg/d)

Det foreligger variasjon i maksdoseringsanbefalingene i forskjellige oppslagsverk. Koble.info forholder seg til 9 mikrogram/kg/d mens Neofax og Australasian Neonatal Medicines Formulary har 12 mikrogram/kg/d som maks. Vi anbefaler maks 9 mikrogram/kg/d, men med muligheten for å øke i spesielle tilfeller til maks 12 mikrogram/kg/d.

Nedtrapping av klonidin
Nedtrapping skal starte først etter at opioid eller deksmedetomidin er vellykket seponert. Ved langvarig bruk av klonidin (> 5 dager) er det fare for reboundsymptomer ved for rask seponering (Hypertensjon, takykardi, uro, angst). Ved bruk av deksmedetomidin før overgang til klonidin beregnes total tid med α2-agonister.

Prosedyre for nedtrapping

• Klonidin < 5 dager: Dosen kan seponeres uten nedtrapping.
• Klonidin 5 dager – 4 uker: Nedtrapping av dose over 3–4 dager.
• Klonidin > 4 uker: Nedtrapping av dose over 7 dager.

Når dosen er under 1 mikrogram/kg/dag kan klonidin seponeres
Monitorer blodtrykk under nedtrapping og 1–2 dager etter seponering.

Referanser

1. Harris J, et al. Clinical recommendations for pain, sedation, withdrawal and delirium assessment in critically ill infants and children. Intensive Care Medicine 2016; 42: 972-86
2. Hudak ML. Neonatal drug withdrawal. Pediatrics 2012; 129:e540-60.
3. Tobias J. Tolerance, Withdrawal and physical dependency after long-term sedation and analgesia in the PICU. Crit Care Med 2000; 28: 2122-32
4. Pohl-Schickinger A, et al. Intravenous clonidine in infants after cardiovascular surgery. Paediatr Anaesth 2008; 18:217-22
5. Lexicomp via UpToDate, Clonidine: Drug information. Sjekket 06.09.19
6. Franck LS. The Withdrawal Assessment Tool: an assessment instrument for monitoring opioid and benzodiazepine withdrawal symptoms in pediatric patients. Pediatr Crit Care Med 2008; 9:573-80.
7. WAT scoringsskjema (inkl. med norsk oversettelse): https://familynursing.ucsf.edu/withdrawal-assessment-tool-1-wat-1
8. WhalenLD, et al., Long-term dexmedetomidine use and safety profile among critically ill children and neonates. Pediatr Crit Care Med, 2014. 15: 706-14.
9. Burbano NH, et al. Discontinuation of prolonged infusions of dexmedetomidine in critically ill children with heart disease. Intensive care medicine 2012; 38: 300-7.
10. 2020, Australasian Neonatal Medicines Formulary: https://www.seslhd.health.nsw.gov.au/sites/default/files/groups/Royal_Hospital_for_Women/Neonatal/Neomed/neomed20clonidabb.pdf

Publisert 2021: Astri Lang.