Bakgrunn

Man antar at patofysiologiske mekanismer ved NEC kan skyldes en kombinasjon av

• Iskemi
• Infeksjon/dysbiose i tarmen
• Næring i tarmlumen (spesielt kumelk-basert morsmelkerstatning/proteiner)

Intrauterin hypoksi/dårlig placentafunksjon, perinatal asfyksi og/eller postnatal sykdom med hypotensjon kan gi tarmiskemi. Premature barn har nedsatt infeksjonsresistens, nedsatt tarmmotilitet og mangelfullt utviklete tarmenzymer/hormoner, og er utsatt for både iskemi og dysbiose pga mye antibiotika. Hyperosmolar næring kan skade tarmepitel og danne grunnlag for iskemi og infeksjon.

Risikogrupper

• Ekstremt premature < 28 uker (90 % av alle med NEC i Norge)
• Utpreget dysmature barn (FGR), spesielt hvis barnet samtidig er født prematurt
• Prenatalt påvist reversert diastolisk blodstrøm i navlearterie.

Sykdomsdebut omvendt proporsjonal med gestasjonsalder: Gjennomsnittlig etter rundt 14 dager ved GA 31-33 uker og etter rundt 20 dager ved GA < 31 uker.
Fullbårne barn som utvikler NEC har oftest grunnlidelser som medfører nedsatt sirkulasjon til tarm.
Dødeligheten ved ”kirurgisk NEC” hos premature angis rundt 40–50 %, eller høyere.

Symptomer og klinikk

Typisk er premature barn som utvikler utspilt buk, fordøyer dårlig og har blod i avføringen i 2–3 ukers alder. Tilstanden kan raskt forverres med tegn på sepsis og ev. sirkulatorisk kollaps. Se under.

Utredning og diagnostikk (basert på artikkel av Bell fra 1978)

Utspilt abdomen og galleaspirat = obs. NEC
Hvis også sepsispreg = suspekt NEC
Hvis også diare med blod i avføring = svært suspekt NEC
Hvis symptomer som over + ev. misfarget bukvegg + rtg. oversikt abdomen som viser intramural luft i tarmvegg = bevist NEC
Hyperglykemi, hyponatremi, trombocytopeni, økt CRP → støtter opp under diagnosen NEC
Ultralyd abdomen: Godt diagnostisk verktøy. Obs fri væske.
Bukveggsødem, lav Na, lave trc, DIC, sjokkpreg, intrahepatisk luft og perforasjon med fri luft i abdomen (”kirurgisk NEC”) er dårlige prognostiske tegn.

Følgende kriterier er anbefalt benyttet for å stille diagnosen NEC (2015):
P77 Nekrotiserende enterokolitt (NEC)
Diagnostiske kriterier er enten A + B, eller C, se under.

1.  En eller flere av følgende kliniske kriterier
   1. gallefarget aspirat eller oppkast, ii) utspilt abdomen, iii) makroskopisk/mikroskopisk (positiv hemofec) blod i avføringen
2. En eller flere av følgende radiologiske kriterier
   1. intramural luft, ii) hepatobiliær luft, iii) fri luft i peritoneum
3. NEC påvist ved kirurgi

Behandling (inkl. profylakse) og oppfølging

Profylakse

Peroral ernæring med morsmelk: Dette startes tidlig og økes langsomt i henhold til retningslinjer (se 14.10) under observasjon av abdomen, aspirat og avføring. Hvis barna ikke får mors egen melk, inkludert colostrum, gir vi fortrinnsvis CMV-negativ upasteurisert bankmelk til de mest premature.

Probiotika: Kliniske studier og meta-analyser gir sterke holdepunkter for at probiotika reduserer risiko for NEC. Det finnes flere probiotika-produkter som har vært brukt til dette formålet, men ingen som er markedsført i Norge. I kliniske studier kan det synes som kombinasjonsprodukter som inneholder både bifidobakterier og andre probiotiske bakterier har bedre forebyggende effekt enn produkter med kun en-1 bakteriestamme. Dette er dog noe uavklart. Effekten av probiotika med tanke på reduksjon av sen neonatal sepsis er og uavklart, men probiotika har i noen studier redusert forekomst av sen sepsis. Fra 2014–2016 ble det i Norge brukt et probiotika-produkt som heter Infloran^® kapsler (Lactobacillus acidophilus og Bifidobacterium bifidum), men Infloran^® ble høsten 2016 trukket fra markedet. Det ble i 2015–2016 publisert tilfeller med bifidobacterium-sepsis hos barn som hadde fått Infloran^®, de fleste dog ganske «milde» tilfeller.

Per 2021 er følgende to produkter  mest aktuelle:

LaBiNIC^® flasker a 5 ml (probiotika mikstur/dråper)

Stabile i romtemperatur ≤ 25 ºC.
Fire dråper (0,16 ml) inneholder 1,5 milliarder CFU probiotika bakterier

• Lactobacillus acidophilus: 500 millioner CFU
• Bifidobacterium infantis: 500 millioner CFU
• Bifidobacterium breve: 500 millioner CFU

Trekk opp mikstur med steril sprøyte og gi umiddelbart. Produktet inneholder ikke spor av gluten, egg, melk eller søtningsstoffer. Blandet ut i MCT olje. Produsert etter GMP and GPP WHO standarder. Alle batcher er mikrobiologisk testet for å utelukke kontaminasjon.

ProPrems^® doseringsposer a 0,5 g (frysetørrede probiotika bakterier)

Stabile i romtemperatur ≤ 25 ºC.

Hver doseringspose inneholder 1,0 milliard CFU probiotika bakterier

• Bifidobacterium infantis Bb-02 (DSM 33361): 300 millioner CFU
• Bifidobacterium lactis (BB–12^®): 350 millioner CFU
• Streptococcus thermophilus (TH–4^®): 350 millioner CFU

Posen blandes ut i en liten mengde melk/væske og gis umiddelbart. Produktet inneholder ikke spor av gluten, egg, melk eller søtningsstoffer. Tilsatt maltodextrin søtningsstoff. Produsert etter GMP and GPP WHO standarder. Alle batcher er mikrobiologisk testet for å utelukke kontaminasjon.

De empiriske antibiotika regimer vi bruker vil vanligvis dekke godt disse probiotika bakteriene hvis det oppstår en slik infeksjon. Risiko for bakteriell translokasjon fra tarm til blodbane er trolig noe økt hos barn som ikke får mat eller er barn som er kritisk syke. Man bør i slike situasjoner vurdere å stoppe med probiotikatilførsel. Probiotika gis kun til barn som får enteral ernæring.

LaBiNIC^® har siden 2018 vært mye brukt i Norge og UK. Våren 2021 er det tilkommet leveringsproblemer. ESPGHAN retningslinjer (2020) om probiotika til premature anbefale en probiotika-kombinasjon som tilsvarer det som er innholdet i ProPrems^®

• Indikasjon: Alle premature med GA < 28 uker/FV < 1000 g.
• Oppstart: Rundt 72–96 timer etter fødsel
• Dose:
  • Labinic: Første 7 dager, og inntil barnet fordøyer minst 100 ml/kg/d, gis 1 dråpe morgen og kveld daglig som bolus (f.eks blandet i 0,5 ml melk). Deretter gis 2 dråper (0,1 ml) morgen og kveld daglig som bolus. LaBiNIC^® skal ikke blandes ventrikkeldrypp som kontinuerlig ernæring.
  • ProPrems: I pose daglig
• Varighet: Denne forebyggende behandlingen kontinueres frem til barnet har nådd 34 ukers gestasjonsalder eller utskrivelse til hjemmet.

Behandling

• 0 per os: Tidlig ved mistanke om NEC under utvikling. TPN i 7–10 (14) dager ved bevist NEC, kortere ved mistanke. Deretter gradvis full ernæring per os i løpet av ca 1 uke ved bevist NEC.
• Ventrikkelsonde (nr 8, ev. nr 6 til de minste): Kontinuerlig drenasje med hevertvirkning og intermitterende aspirasjon.
• Stabilisering/væske: Rask korreksjon av sjokk (både lavt blodtrykk og dårlig perifer sirkulasjon) med NaCl eller plasma/SAGM. Ofte betydelig økt væskebehov.
• Antibiotika: Valg avhenger av tidligere antibiotika. Hvis ikke på antibiotika ved diagnose: Ampicillin, gentamicin og metronidazol i sepsisdoser (se doseringstabell, kap. 4.4). Alternativt: Clindamycin + Cefotaksim. Obs. ta blodkultur før oppstart med behandling, helst også anaerob kultur.
• Kirurgi: Ved perforasjon, betydelig peritonitt (øm, ødem, rubor/misfarging og ultralydmessig væske), intrahepatisk luft eller ved konstant "død" tarmslynge på røntgen/UL: Konsulter gastrokirurg med tanke på operasjon. Diagnostisk paracentese er usikkert og risikabelt.

NB. Ved NEC/sterk mistanke om NEC skal lokal gastrokirurg og barnekirurg ved regionalt senter alltid involveres. Hvis pasienten er transporterbar skal det også tas kontat med barnekirurg med tanke på overflytting til avdeling som har ansvar for nyfødtkirurgi.

Videre overvåkning

• Klinisk hydreringsstatus
• Na, K, bl.s, hb, trc hver 6.–8. time initialt til stabil. Initialt også jevnlig DIC-status.
• Rtg oversikt abdomen med innskutt bilde (obs fri luft) hver 6.–8. time første døgn. Spes. obs på intramural luft og intrahepatisk luft, "død tarmslynge" og perforasjon. Før intramural luft opptrer har tarmene gjerne tykk og glatt vegg, mens det normalt er nærmest et bikubemønster på tarmluften.

Senkomplikasjoner og oppfølging

I gjennomsnitt 2 mnd. etter en akutt NEC oppstår hos 10–40 % av pasientene tarmstrikturer/stenoser, hovedsaklig i colon (venstre side), men også terminale ileum. Mange av disse vil initialt være asymptomatisk og først etter en tid utvikle symptomer. En bør derfor vurdere kontroll med rtg. colon 4–8 uker etter en alvorlig NEC.
Andre komplikasjoner: Entero-enterale fistler, malabsorpsjon og kort-tarm-syndrom (etter kirurgi).

Ved stomi: Så tidlig som det er mulig starter man med å sette avføring videre i distale løpet for å ”trene” den distale tarmen og unngå mukosaatrofi. Dette kan ev. bidra til å redusere risiko for utvikling av strikturer/stenoser

Referanser

• Bell MJ, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis: therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg. 1978;187: 1–7
• Hunter CJ et al. Evidence vs experience in the surgical management of necrotizing enterocolitis and focal intestinal perforation. J Perinatol. 2008; 28 Suppl 1:S14-7.
• AlFaleh K, et al. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 (4).CD005496.pub4.
• Chang HY, et al. Multiple strains probiotics appear to be the most effective probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis and mortality: An updated meta analysis. PLoS One. 2017; 12: e0171579.
• Esaiassen E, et al. Bifidobacterium longum Subspecies infantis Bacteremia in 3 Extremely Preterm Infants Receiving Probiotics. Emerg Infect Dis. 2016; 22: 1664-6
• Underwood MA, et al. Bifidobacterium infantis: champion colonizer of the infant gut. Pediatr Res. 2015; 7: 229-35
• van den Akker C, et al. Probiotics and Preterm Infants: A Position Paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition and the European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition Working Group for Probiotics and Prebiotics. JPGN 2020;70: 664–680
• Jacobs SE et al. Probiotic Effects on Late-onset Sepsis in Very Preterm Infants: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics 2013; 132:1055-62.
• Frost BL, et al. New Medical and Surgical Insights Into Neonatal Necrotizing Enterocolitis: A Review. JAMA Pediatr. 2017;171:83-88
• Battersby C, et al. UK Neonatal Collaborative Necrotising Enterocolitis Study Group. Development of a Gestational Age-Specific Case Definition for Neonatal Necrotizing Enterocolitis. JAMA Pediatr. 2017 Jan 3. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.3633. [Epub ahead of print]