Bakgrunn

Sepsis er en viktig årsak til alvorlig sykdom og ev. død hos nyfødte generelt, og spesielt hos premature barn med umodent immunforsvar. Sepsis hos premature er også assosiert med dårligere psykomotorisk utvikling. Hos fullbårne er sepsis en sjelden årsak til død.

Vi skiller mellom:

• Tidlig (early onset) sepsis: Infeksjon første 3 levedøgn (0–72 levetimer). Vanligste mikrober er gruppe B streptokokker (GBS), E.coli, andre Gram-negative bakterier og ev. Listeria.
• Sen (late onset) sepsis: Infeksjon etter 3 dager (> 72 timer). Vanligvis nosokomial infeksjon hos premature. Hyppigste mikrober er koagulase negative stafylokokker (KNS), S. aureus og Gram-negative bakterier bakterier. Kan også være late onset GBS. Obs. candida.

Diagnosen sepsis kan være vanskelig å stille, spesielt ved manglende vekst i blodkultur eller vekst av bakterier som også kan være forurensing.

I Norge er det definert følgende kriterier for ICD-10 diagnoser neonatal sepsis:

Sepsis (P36… )

Oppvekst av mikrober i blod og ev. spinalvæske kombinert med klinisk bilde forenlig med systemisk infeksjon.

Sepsis, men uten oppvekst i blodkultur (P36.9)

Følgende 4 kriterier skal være oppfylt:

1. Klinikk forenlig med infeksjon
2. CRP > 30 mg/l i forløpet (kan akseptere lavere CRP verdi hvis død av akutt sepsis før 5 dager).
3. Minst 5 dagers antibiotikabehandling, eller død av klinisk sepsis før 5 dager.
4. Utelukke annen mulig årsak.

Sepsis m/oppvekst av koagulase negative stafylokokker (KNS) (P36.3)
Vekst av KNS i blodkultur (minimum en flaske) og begge tilleggskriterier:

1. CRP > 10 mg/l ± 2 dager fra blodkulturen er tatt.
2. Minst 5 dagers antibiotikabehandling, eller død av KNS-sepsis før 5 dager.

Symptomer og klinikk

Uspesifikke symptomer som respirasjonsbesvær, temperaturlabilitet, lavt blodtrykk, gulping/aspirat, slapphet, dårlig sugeevne, irritabilitet, «sykt barn». I praksis er det umulig på klinisk grunnlag å skille sepsis fra andre vanlige tilstander som f.eks RDS, asfyksi etc.

Diagnostikk og utredning

Infeksjonsstatus (før oppstart antibiotika): Hb, hvite, trc, CRP, PCT, ev. SBS og blodkultur.

Vedr. hvite, nøytrofile og trombocytter

Hvite (obs. når < 5 eller > 25–30)

Nøytrofile granulocytter (obs. ved nøytrofile granulocytter < 1.5)

Trombocytter (obs. når < 100, men man ser ofte også trombocytopeni hos SGA barn uten infeksjon)

Referanse verdier hematologi

• Leukopeni, nøytropeni og trombocytopeni sees etter preeklampsi og HELLP syndrom hos mor, ved føtal veksthemning (FGR) samt etter asfyksi og hjerneblødning.
• Nøytrofili sees etter oxytocin, asfyksi, traumatisk forløsning, maternell feber, postoperativt og ved mekoniumaspirasjon, erytroblastose og kramper. For premature med FV < 1500 g: Total nøytrofile normalt ned til 1.1; etter 60 timer: normalt 1.1–6.0 (Pediatrics 1994; 94:76-82).
• Økt antall kjerneholdige røde blodceller (NRBC) kan gi falskt forhøyet antall hvite blodlegemer ved maskinell telling (sjekk blodutstryk!). Dette sees etter FGR/sviktende placentafunksjon.

Vedr. CRP. Verdier > 30–50 mg/l (usikre grenseverdier for infeksjon) kan tale for bakteriell infeksjon, men ses også hos klinisk helt friske nyfødte eller kan ha andre årsaker som f.eks lettgradig mekoniumaspirasjon (uten uttalte respiratoriske symptomer). CRP-stigning kommer først 12–24 timer etter debut av en infeksjon. En «negativ» CRP ved første mistanke om infeksjon utelukker derfor ikke infeksjon, men vedvarende lav CRP (< 5 mg/l) 24–48 timer etter symptomdebut har høy negativ prediktiv verdi, dvs taler sterkt i mot infeksjon. Proinflammatorisk respons (CRP, IL-6) er også avhengig av gestasjonsalder; lavere respons og dermed lavere verdier hos de mest umodne barna.

Vedr. proinflammatoriske cytokiner (IL-6 eller IL-8). Ved en bakteriell infeksjon tilkommer det en stigning i disse prøvene etter få timer, dvs. langt tidligere enn CRP. I løpet av 12–36 timer tilkommer det imidlertid en normalisering av prøvene og de kan derfor ikke brukes til å monitorere behandlingseffekt. En rekke studier har vist bedret tidlig diagnostikk og redusert bruk av unødig antibiotika til nyfødte med uspesifikke infeksjonstegn hvis IL-6 og/eller IL-8 benyttes, ofte i kombinasjon med CRP. IL-6 og IL-8 tas per i dag ikke rutinemessig.

Vedr. Procalcitonin (PCT). En biokjemisk markør på bakterielle infeksjoner. PCT stiger tidligere enn CRP ved bakterielle infeksjoner, dvs. PCT har en høyere sensitivitet i diagnostikk av bakterielle infeksjoner. PCT har også høyere negativ prediktiv verdi enn CRP, noe som gjør at PCT kan brukes til å unngå unødig antibiotikabruk. Man må imidlertid være oppmerksom på at i de først 72 levetimer vil referanseområdet for PCT kontinuerlig være i endring, etter denne alderen er referanseområdet stabilt.

Etter 72 timer: Verdier < 0.6–1 ng/ml taler i mot sepsis, verdier > 2 ng/ml taler for sepsis.

Dyrkninger

Blodkultur: Skal alltid taes. Taes enten av sykepleier, bioingeniør eller lege.

Prøvetakingsteknikk: Grundig huddesinfeksjon. Direkte teknikk (= innstikk i blodkar med vacutainernål) anbefales, men indirekte teknikk (= prøvetaking til sprøyte ved hjelp av spiss eller butterfly, deretter overføring til kulturmedium) er akseptabelt.

• Prøvetakingsvolum bør være minimum 1 ml, men send det du får selv om det er lite (hos små premature kan 0.5 ml aksepteres).
• Prøvevolum skrives ned på kurvearket – man vet da hvor mye som er tatt når svar vurderes.

Man kan også ta blodkultur fra kateter (NAK, PAK, NVK, CVK, PVK) umiddelbart etter steril innleggelse. Senere prøver tatt fra kateter er uakseptable pga. høy forurensningsrisiko. Ved mistanke om kateterassosiert infeksjon bør man allikevel ta blodkultur fra kateter samt dyrkning av kateterspissen (hvis/når den fjernes) som et supplement til en obligat perifer blodkultur. Ved spesielle problemstillinger fyller lege ut mikrobiologisk remisse.

Spinalvæske: Taes hvis barnet vurderes å tåle det godt (ikke hos ustabile premature). Ved sepsisdebut etter noen døgn bør spinalpunksjon alltid utføres. Ved positiv blodkultur (spesielt E.coli og GBS) og ved uforklarlig CRP-stigning, bør spinalpunksjon utføres. Selv etter 2–3 dagers antibiotikabehandling er dette av verdi da man kan gjøre multiplex-PCR på en rekke agens i spinalvæske dersom dyrkning ikke er utført initialt. Kan ha betydning for valg av antibiotika og behandlingsvarighet.

Øregang/musling: Overflateprøve av tvilsom verdi. Taes ikke rutinemessig.

Urin: Skal alltid taes ved sepsisdebut uten annen kjent årsak hos fullbårne nyfødte etter 3. levedøgn (men ikke rutinemessig hos premature som utvikler sen sepsis under en innleggelse). Helst blærepunksjon. Alternativt steril kateterisering eller poseurin. Husk også urin stix og mikro, spesielt viktig hvis dyrkning av poseurin. Hvis man kun får poseurin bør man, hvis mulig, vente med behandlingsstart til man har fått 2 poseprøver.

Tubespiss/trachealsekret: Rutinemessig dyrkning av tvilsom verdi ved fravær av infeksjonssuspekte lungefunn, men bakteriologisk undersøkelse indisert ved mistanke om (lunge-)infeksjon.

Andre undersøkelser:

Rtg. thorax: Taes ofte, men ikke alltid ved mistanke om infeksjon/sepsis
GBS-antigen i urin: Omstridt verdi pga både falsk positive/negative prøver.

Behandling og oppfølging

1. "Behandlingsfilosofi"

• Hovedprinsippet er å starte antibiotika på mistanke om sepsis utifra anamnese (ev. risikofaktorer), klinikk og ev. laboratorieprøvesvar.
• Behandlingen seponeres innen 36–48 timer dersom ingen klinikk som tilsier alvorlig infeksjon (respiratorisk/sirkulatorisk stabil), ingen rapportert vekst i blodkultur, ”fredelige” infeksjonsparametre (CRP/PCT) som ikke støtter sepsisdiagnosen og/eller det foreligger andre mer sannsynlige årsaker til pasientens symptomer. CRP og evt. PCT tas vanligvis 24–36 timer etter oppstart antibiotika, dvs. før antibiotika seponeres.
• OBS: CRP > 30 mg/L er ikke alene grunlag for 5 dagers antibiotikabehandling hvis det ellers er fredelig klinikk og negativ blodkultur.

2. Langvarig vannavgang (PROM) = Fostervannsavgang > 18–24 timer før partus.

Økt risiko for perinatal infeksjon. Symptomer kan være tilstede ved fødsel, men også opptre i løpet av første 4–5 døgn. Spesielt økt infeksjonsrisiko ved prematuritet, asfyksi og/eller hvis mor har symptomer på amnionitt (feber, øm uterus, stigende CRP/hvite).

• Primær antibiotikabehandling av alle premature med GA < 32 uker.
• Helt asymptomatiske barn > 32 uker følges nøye med tanke på utvikling av ev. kliniske tegn på sepsis + ev. kontroll av blodprøver. Liberal indikasjon for antibiotikabehandling jo lavere GA.

3. Alvorlig syke små premature

Disse pasientene blir vanligvis intubert og får invasive katetre. Infeksjon er også en hyppig årsak til for tidlig fødsel. Klinisk er det umulig initialt å avgjøre om barnet har en infeksjon (sepsis/pneumoni) eller bare er "syk" pga prematurietet/RDS/umodenhet. Vi har som rutine at disse barna alltid behandles med antibiotika i sepsisdoser de første 48 levetimer. Blodkultur tas alltid først. Hvis infeksjonsprøver innen 48–72 timer ikke viser tegn på infeksjon, blodkultur er negativ og pasienten ikke viser tegn på infeksjon kan antibiotika seponeres selv om pasienten har inneliggende navlevene-/navlearteriekateter. Dette gjelder også de mest ekstremt premature (< 26–27 uker). Data tyder på økt sykelighet/dødelighet ved unødig lang antibiotikabehandling uten verifisert infeksjon (ref 9 og 17). NB. Internasjonalt er det i dag flere avdelinger som ikke automatisk behander små premature empirisk med antibiotika hvis de er født med keisersnitt uten at det har vært vannavgang og uten tegn på maternell infeksjon (såkalt «cold Caesar»).

4. Antibiotikabehandlig av barn med alvorlig asfyksi

Pga. nærmest obligat nyreaffeksjon av pasienter med alvorlig asfyksi (ikke lettere asfyksier) anbefales sepsisbehandling med cefotaksim i stedet for vanlig kombinasjon med penicillin/gentamicin.

Valg av antibiotika ved empirisk behandling av neonatal sepsis

• Tidlig sepsis (0–72 timer) premature/fullbårne: Penicillin G og gentamicin
• Sen sepsis (> 72 timer) hos inneliggende premature: 1. gen. cefalosporin (cefalotin eller cefazolin) og gentamicin. Kloxacillin er et alternativ til cefalotin/cefazolin.
• Barn i nyfødtperioden (første levemåned) som har vært hjemme, men reinnlegges med symptomer på sepsis kan ha late onset GBS, UVI, meningitt/encefalitt, viral infeksjon eller en non-infeksiøs tilstand. Oftest behandles de empirisk med ampicillin og gentamcin. Hvis man ikke kan utelukke HSV-encefalitt/sepsis gis også aciklovir inntil HSV infeksjon er avkreftet.

Antibiotikavalg og bakgrunn for disse

• Ved tidlig sepsis: Dekning mot GBS (penicillin G) og Gram-negative bakterier (gentamicin)
• Ved sen sepsis: Dekning mot stafylokokker og GBS (cefalotin/cefazolin) og Gram-negative bakterier (gentamicin og delvis også cefalotin/cefazolin)
• Alternativ sepsisbehandling ved alvorlig asfyksi/nyrepåvirkning: Cefotaksim
• Ved sen sepsidebut hos pasienter som har fått/står på antibiotikabehandling og ev. har inneliggende CVK/navlevenekatete: Obs. meticillinresistente hvite stafylokokker. I klinikken kan både gentamicin og cefalotin ha effekt mot disse bakteriene. Studier fra Nederland (ref. 22–23) viste at mange nyfødte med sen sepsis forårsaket av metcillin resistente KNS responderte godt på behandling med cefalotin/cefazolin, på tross av in vitro meticillin resistens. Vi bytter derfor ikke automatisk til vancomycin ved sen sepsis i slike tilfeller, med mindre det klinisk er dårlig respons.
• Piperacillin-tazobactam eller meropenem er behandlingsalternativ ved vanskelig infeksjoner som ikke responderer på de mer vanlige antibiotikakombinasjoner. Meropenem dekker bl.a godt mot pseudomonas og andre resistente (ESBL-produserende) Gram-negative bakterier.
• Soppinfeksjon må også vurderes!

Behandlingsvarighet/seponering av behandlingen

Dersom ikke infeksjonsmistanken kan bekreftes bakteriologisk eller sannsynliggjøres ved hjelp av andre undersøkelser bør antibiotika seponeres innen 36–48 timer, se over.

Hvis på bakgrunn av en helhetlig vurdering (klinikk og inflammasjonsprøver) man tror et barn har neonatal sepsis, men det ikke tilkommer vekst i blodkultur er det oftest tilstrekelig med rundt 5 dagers behandling. Ved sepsis og positiv blodkultur vil behandlingstid til en viss grad individualiseres ut i fra klinisk (og CRP) respons, men ofte varighet 7–10 dager. Unødig og for lang behandling med antibiotika er ugunstig (ref. 9 og 17).

”Støtteterapi”

Intravenøst immunglobulin (IVIG) ved neonatal sepsis
Dokumentasjonen på effekt av av slik behandling er mangelfull. En stor randomisert studie (INIS trial) viste ingen effekt av IVIG ved neonatal sepsis (ref 18).
Hvis man allikevel skulle velge å gi IVIG ved alvorlig sepsis hos nyfødte brukes følgende veiledende dosering IVIG (Kiovig^®): 500 mg/kg/dose over 4 timer, kan ev. gjentas etter 48 timer.

GM-CSF som profylakse mot neonatal sepsis
Ikke dokumentert effekt i en stor prospektiv randomisert studie (ref 19).

Lactoferrin som profylakse mot sen sepsis/NEC
En stor RCT fra England (ELFIN trial) viste ingen forebyggende effekt på sen sepsis eller NEC ved å administrere bovint lactoferrin enteralt (ref 20).

Referanser

1. Shane AL, et al. Neonatal sepsis. Lancet 2017;390:1770-80.
2. Puopolo KM, et al. Management of Neonates Born at ≥ 35 0/7 Weeks’ Gestation With Suspected or Proven Early Onset Bacterial Sepsis. Pediatrics. 2018; 142:e20182894
3. Wynn JL, et al. Progress in the management of neonatal sepsis: the importance of a consensus definition. Pediatr Res 2018; 83:13-5.
4. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antibiotics for early-onset neonatal infection: Antibiotics for the prevention and treatment of early-onset neonatal infection. 2012.
5. Cantey JB, et al. Ending the Culture of Culture-Negative Sepsis in the Neonatal ICU. Pediatrics 2017;140.
6. Klingenberg C, et al. Culture-negative early-onset neonatal sepsis – at the crossroad between efficient sepsis care and antimicrobial stewardship. Front Pediatr. 2018;6:285
7. Fjalstad JW, et al. Early-onset Sepsis and Antibiotic Exposure in Term Infants: A Nationwide Population-based Study in Norway. Pediatr Infect Dis J 2016;35:1-6.
8. Cantey JB, et al. Reducing unnecessary antibiotic use in the neonatal intensive care unit: a prospective interrupted time-series study. Lancet Infect Dis 2016;16:1178-84.
9. Esaiassen E, et al. Antibiotic exposure in neonates and early adverse outcomes: a systematic review and meta analysis. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 1858-70.
10. Schrag SJ, et al. Epidemiology of Invasive Early-Onset Neonatal Sepsis, 2005 to 2014. Pediatrics 2016; 138.
11. Cailes B, et al. Epidemiology of UK neonatal infections: the neonIN infection surveillance network. Arch Dis Child
12. Fetal Neonatal Ed 2017.
13. Stocker M, et al. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomised controlled trial (NeoPIns). Lancet 2017; 390:871-81.
14. Kuzniewicz MW, et al. A Quantitative, Risk-Based Approach to the Management of Neonatal Early-Onset Sepsis. JAMA Pediatr 2017;171:365-71.
15. Mjelle AB, et al. Serum concentrations of C-reactive protein in healthy term-born Norwegian infants 48-72 hours after birth. Acta Paediatr. 2019;108:849-54
16. Hofer N, et al. Non-infectious conditions and gestational age influence C-reactive protein values in newborns during the first 3 days of life. Clin Chem Lab Med 2011;49:297-302.
17. Haertel et al. Characterisation of the host inflammatory response to Staphylococcus epidermidis in neonatal whole blood. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 939:F140-5
18. Cotten CM et al. Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants. Pediatrics 2009; 123: 58-66.
19. INIS collaborative Group. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011;365: 1201-11.
20. Carr R et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor administered as prophylaxis for reduction of sepsis in extremely preterm, small for gestational age neonates (the PROGRAMS trial): a single-blind, multicentre, randomised controlled trial Lancet 2009; 373: 226-33.
21. The ELFIN trial investigators group. Enteral lactoferrin supplementation for very preterm infants: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 393: 423-33. Wynn JL et al. Pathophysiology and Treatment of Septic Shock in Neonates. Clin Perinatol 2010; 37: 439–79
22. Krediet TG, et al. Clinical outcome of cephalothin versus vancomycin therapy in the treatment of coagulase-negative staphylococcal septicemia in neonates: relation to methicillin resistance and mec A gene carriage of blood isolates. Pediatrics 1999; 103: E29.
23. Hemels MAC et al. Seven-Year Survey of Management of Coagulase-Negative Staphylococcal Sepsis in the Neonatal Intensive Care Unit: Vancomycin May Not Be Necessary as Empiric Therapy. Neonatology 2011; 100:180-5
24. Ho T, et al. Choosing Wisely in Newborn Medicine: Five Opportunities to Increase Value. Pediatrics 2015;136:e482-9.