Nyfødtveileder
4 Infeksjoner
4.12 Cytomegalovirus infeksjoner
Sist faglig oppdatert: 23.12.2024
Claus Klingenberg, Marianne Leirvik, Lea Larsen, Charlotte Tscherning, Astri Lang og Regine Barlinn
Bakgrunn
Medfødt cytomegalovirus (cCMV) infeksjon
- En cCMV infeksjon er den vanligste medfødte infeksjonen hos nyfødte.
- Estimert forekomst er på 0,4–0,7 % av alle levendefødte i høyinntekstland, men gode tall fra Norge mangler. I lav- og mellominntektsland er forekomsten høyere.
- Rundt halvparten av gravide kvinner i Norge er seropositive. Det er estimert at omtrent halvparten av cCMV infeksjoner i Norge (gitt vår seroprevalens) skyldes en ikke-primær infeksjon, dvs. en reaktivering eller reinfeksjon med en annen virusstamme hos allerede seropositive gravide. Den andre halvparten skyldes en primærinfeksjon i svangerskapet.
- Seronegative kvinner med barn under 3 år i hjemmet er de med høyest risiko for å få en primærinfeksjon i svangerskapet.
- Barn < 3 år smittet med CMV skiller ut virus i gjennomsnittet 1½ år. Hvis disse barna har seronegative foreldre har disse en serokonversjonsrate på 24 %.
- Blant seronegative kvinner antas det at 1–2 % av kvinner smittes av CMV første gang i løpet av svangerskapet.
- Transmisjonsraten av virus fra mor-til-barn er betydelig høyere hos kvinner med en primærinfeksjon (15–40 %) enn hos seropositive kvinner med reaktivering (1–3 %), men siden det å være seropositiv er så mye vanligere (enn å få en primærinfeksjon) er andelen barn med en cCMV infeksjon som skyldes henholdsvis primær og non-primær infeksjon omtrent 50:50.
- Senskader etter en cCMV infeksjon er primært relatert til infeksjoner i pre- og perikonsepsjonsperioden samt i første trimester. Hørselstap og CNS skade oppstår svært sjelden ved infeksjoner i 2. og 3. trimester. Se og veileder i fødselshjelp CMV.
- En cCMV infeksjon er hyppigste årsak til ikke-arvelig hørselstap, og påvises hos omtrent 7–10 % av nyfødte som ikke passerer screening av hørsel. I Nasjonal faglig retningslinje for screening av hørsel hos nyfødte er det anbefalt at barn som ikke passerer hørselsscreeningen i nyfødtperioden, skal testes for cCMV, først i spytt.
Ervervet CMV infeksjon
Seropositive kvinner skiller svært ofte ut CMV i morsmelk pga. reaktivering av virus i brystkjertlene, og deres barn kan derved smittes via morsmelk.
Hvis fullbårne barn smittes gir det vanligvis en asymptomatisk infeksjon.
Premature, spesielt barn < 28 uker, har størst risiko for smitte pga. umodent immunforsvar. Prosentandelen premature barn (< 37 uker) som utsettes for CMV i morsmelk og blir smittet er rapportert svært ulikt i forskjellige studier, alt fra 6–55 %.
Symptomer og funn
Medfødt CMV infeksjon inkl. risiko for senskade
Symptomatisk cCMV infeksjon: Man antar at ca. 10–15 % av barn med cCMV er symptomatiske ved fødsel. Følgende symptomer er beskrevet: Intrauterin veksthemming, mikrokefali, ikterus (med opptil 50 % konjugert bilirubin), petekkier eller større hudblødninger inkl. purpura («blue berry muffins»), hepato-/splenomegali, pneumoni, nevrologiske symptomer (hypotoni, og ev. kramper), intracerebrale forkalkninger, korioretinitt, trombocytopeni, leukopeni.
Det er i all hovedsak infeksjon hos mor som oppstår pre- og perikonsepsjonelt samt i første trimester som gir risiko for nevrologiske skader. Blant barn med symptomatisk cCMV utvikler antagelig 40–60 % senskade. Vanligst er sensorinevralt hørselstap, men andre senskader inkluderer nedsatt syn, vestibulære problemer, cerebrale migrasjonsforstyrrelse, atferdsproblemer og andre nevrologiske skader inkl. psykisk utviklingshemming.
Det er i dag holdepunkter for at smitte av foster i 2. og 3. trimester i liten grad er assosiert med senskader.
Asymptomatisk cCMV infeksjon: Man antar at ca. 85–90 % av alle med cCMV er asymptomatiske ved fødsel. Blant disse kan imidlertid 10–15 % utvikle senskader senere, oftest sensorinevralt hørselstap.
cCMV og sensorinevralt hørselstap: Hørselstap er vanligste sekvele uni- eller bilateralt, både hos symptomatiske og asymptomatiske. Imidlertid diagnostiseres kun omtrent 50 % ved nyfødt hørselscreeningen (13 % av alle nyfødte med CMV, 1 % av asymptomatiske).
Ervervet CMV infeksjon inkl. risiko for senskade
- Oftest asymptomatisk hos fullbårne og ingen holdepunkter for risiko for senskade
- Hos svært premature som smittes av CMV postnatalt (mest sannsynlig via morsmelk) kan man se et sepsislignende bilde, ofte med debut 4–8 uker etter fødsel. Følgende kliniske symptomer og funn kan foreligge: hepatomegali, tarmsymptomer (kolitt), respiratoriske symptomer (pneumonitt), trombocytopeni, nøytropeni og lymfocytose. Oftest har barna relativt milde symptomer, men noen blir alvorlig syke. Det er per i dag ingen klar evidens på at ervervet CMV infeksjon hos premature gir kognitiv skade ved langtidsoppfølging.
Diagnostikk og utredning
Diagnostikk av mor
Omtalt i Fødselsveileder.
Diagnostikk av nyfødte barn med tanke på cCMV infeksjon - generelt
Dette må helst utføres innen første 14 (inntil 21) dager etter fødsel. Hvis påvisning av CMV skjer etter 21 dagers alder kan man ikke sikkert skille mellom medfødt eller ervervet (postnatalt) smitte.
Hvis positive CMV-prøver først påvises etter 21 dagers alder, og det er av stor betydning å avklare om det har vært en medfødt CMV infeksjon, kan rekvirerende lege ta kontakt med Nyfødtscreeningen OUS-Rikshospitalet og be om at CMV-PCR analyseres i blod fra filterkortet ved Nyfødtscreeningen. Prøve av mor som bekrefter at hun er CMV-IgG positiv må tas på forhånd. Man må være oppmerksom på at sensitiviteten er vesentlig lavere i blod fra nyfødtscreeningprøven enn ved diagnostikk i spytt/urin, og at negativ prøve derfor ikke kan brukes til å utelukke cCMV.
- Påvisning av CMV-DNA (PCR) i urin (eller blod) fra et nyfødt barn innen første 14(–21) levedøgn bekrefter en medfødt CMV (cCMV) infeksjon.
- CMV-DNA PCR i blod brukes ikke primært til diagnostikk av cCMV da ikke alle barn med cCMV er viremiske etter fødsel.
- Screening for en cCMV infeksjon gjøres vanligvis ved CMV-PCR i spytt. Dette er en enkel, non-invasiv og meget sensitiv test, men kan være falsk positiv (kontaminert med CMV-DNA fra brystmelk). Positiv CMV-PCR i spytt skal derfor alltid bekreftes med CMV-PCR i urin. Ved en cCMV infeksjon tidlig i svangerskapet er det nesten alltid svært høy virusutskillelse i urin, og CMV-PCR i urin er meget sjelden falsk positiv.
- Screening i Norge (per 2024) er selektiv, og gjøres primært ved ikke godkjent hørselstest hos nyfødte, parallelt med henvisning til utvidet hørselstest.
- Hvis det klinisk er sterk mistanke om en cCMV infeksjon som f.eks. alvorlige symptomer eller serologiske holdepunkter for at mor har hatt en primær CMV infeksjon tidlig i svangerskapet starter man oftest direkte med en CMV-PCR i urin.
- Ved en positiv CMV-PCR i urin anbefales kvantitativ CMV-PCR i blod. Plasma/serum eller fullblod kan brukes, de aller fleste laboratoriene i Norge bruke plasma.
- Det er vanligvis ikke indisert å bestille CMV-PCR i blod hvis CMV-PCR i urin er negativ.
- Det er forskjellige metoder for CMV-kvantitering i blod ved mikrobiologiske avdelinger i Norge. Det gjør at de ulike laboratoriene har ulike grenser for hva som er høye og lave nivåer. Sammenligning av resultat mellom de ulike laboratoriene anbefales derfor ikke.
- Helt generelt er høygradig viremi assosiert med økt risiko for sekvele, og motsatt er risiko for sekvele/hørselstap mindre ved lavgradig viremi. Det finnes dog ingen viremi-terskelverdier som kan benyttes for å si noe sikkert om prognose.
- CMV-serologi har ingen plass i diagnostikk av cCMV infeksjon hos nyfødte og skal ikke tas.
Anbefalte undersøkelser hvis det er påvist en cCMV infeksjon
- Hørselsundersøkelse med automatisk hjernestammeaudiometri (AABR), og videre diagnostikk avhengig av AABR funn
- Øyelegeundersøkelse med spørsmål om retinitt
- Cerebral ultralyd (CUL)
- MR cerebrum anbefales ved CUL-patologi, mikrokefali, korioretinitt eller unormale nevrologiske funn/symptomer.
- Blodprøver: Hematologi inkl. diff. ALAT, total bilirubin, konjugert bilirubin, kreatinin
Spinalpunksjon frarådes som diagnostikk av mulig CNS-affeksjon ved cCMV da CMV-PCR i spinalvæske har svært lav sensitivitet (13–15 %).
Maternell serologi for vurdering av smittetidspunkt
Undersøk også screening-blodprøven tatt av mor tidlig i svangerskapet sammen med ny blodprøve som kan tas av mor etter fødsel for om mulig å kunne si noe mere om tidspunkt for infeksjon i svangerskapet (serokonversjon eller lav aviditetsindeks). Dette kan ha betydning for informasjon om prognose. Hvis smitten har skjedd etter første trimester er prognosen god. Denne vurderingen må gjøres av en mikrobiolog/virolog.
Behandling og oppfølging
Symptomatisk cCMV infeksjon
Defineres ved påvist CMV ved diagnostikk pluss en eller flere kliniske symptomer. Man skiller gjerne mellom i) cCMV uten CNS-affeksjon og ii) cCMV med CNS-affeksjon.
cCMV uten CNS infeksjon
- Ved mild sykdom er det som regel ikke indikasjon for behandling.
- Moderate til alvorlige symptomer inkl. alvorlig leversykdom/trombocytopeni.
Behandling kan vurderes ved flere/uttalte symptomer/svært sykt barn. Ingen etablerte kriterier. Ofte anbefales 6 ukers behandling.
cCMV med CNS-affeksjon
- Mikrokefali
- Patologisk funn ved cerebral ultralyd eller MR caput (hydrocefalus, dilaterte ventrikler, kalsifisering, cerebellære malformasjoner)
- Påvist korioretinitt
- Nevrologiske funn (hypotoni, kramper)
- Bekreftet en- eller tosidig hørselstap uten andre symptomer regnes også som CNS-affeksjon.
Studier tyder på at cCMV med CNS affeksjon har nytte av antiviral behandling. Disse barna bør derfor tilbys behandling i 6 måneder.
Asymptomatisk cCMV infeksjon
Per i dag ikke indikasjon for antiviral behandling.
Symptomatisk og asymptomatisk ervervet CMV infeksjon
Vanligvis ikke indikasjon for antiviral behandling, men kan vurderes i enkelttilfeller f.eks. hos barn med nedsatt immunforsvar/immunsvikt eller ved svært alvorlige symptomer. Må diskuteres med spesialist.
Det anbefales at antiviral behandling startes før barnet er 2 måneder gammel, helst innen 1 måneds alder:
- Valganciklovir (Valcyte®) mikstur, dosering 16 mg/kg x 2 i til sammen 6 måneder.
- Valcyte® mikstur forskrives på registreringsfritak. Dette er kostbar behandling. HELFO har angitt at Valcyte mikstur vil dekkes etter paragraf 3a.
Monitorering under valganciklovir behandling mtp. toksisitet (benmarg og lever)
- Første 4 uker anbefales ukentlig kontroll av hematologiske prøver (spes. nøytrofile granulocytter), ALAT, bilirubin, albumin og kreatinin. Deretter kontrolleres samme prøver månedlig frem til avsluttet behandling.
- Barnet veies månedlig og medikamentdose justeres ut ifra vektøkning hver 1.–2. måned.
- Monitorering av viremi i plasma har ingen klar prognostisk betydning eller betydning for behandlingslengde. Rutinemessig kontroll av plasma CMV-DNA PCR anses derfor ikke som nødvendig.
Profylakse mot medfødt eller ervervet CMV infeksjon (inkl. premature og gravide ansatte)
- Blodprodukter til nyfødte er leukocyttfiltrert («CMV-negativt»).
- Man gir CMV-negativ bankmelk (CMV-IgG negativ donor) eller pasteurisert bankmelk til barn med FV < 1500 g.
- Europeiske retningslinjer for ernæring til premature barn anbefaler ikke rutinemessig testing av CMV-PCR før man gir mors egen melk til premature barn.
- CMV smitter ved tett kontakt, men ved god håndhygiene (håndvask!) utgjør ikke smitte noen stor risiko. Bare i tilfeller ved symptomatisk cCMV infeksjon kan det være aktuelt å omplassere gravid (CMV negativ) pleiepersonell i første trimester.
- Nye studier viser at sekundær profylakse med valaciklovir hos kvinner som får diagnostisert en primær maternell infeksjon perikonsepsjonelt eller i første trimester kan redusere transmisjon til fosteret med 70 % (NNT = 7), se Fødselsveileder.
- Andre momenter rundt primærprofylakse av cCMV omtales ikke her.
Oppfølging - generelt
- Etter symptomatisk cCMV-infeksjon skal pasienten følges opp med risikokontroller som ved oppfølging av andre barn med økt risiko for senskader (HDir). Man antar at 40–60 % utvikler en form for sekvele. Hørselstap (som kan progrediere) og lav IQ er vanligst.
- En liten andel av barna med asymptomatisk cCMV-infeksjon vil senere også kunne utvikle senskade, spesielt i form av nedsatt hørsel. Se under for anbefalt audiologisk oppfølging. I utgangspunktet er det ikke behov for annen rutineoppfølging (enn hørselsoppfølging) i spesialisthelsetjenesten. Vanlig oppfølging ved helsestasjonen.
Audiologisk oppfølging
- Barn med cCMV infeksjon og bekreftet hørselstap skal utredes audiologisk og følges ved ØNH-avdeling/Høresentral etter de rutiner som er anbefalt. Vanligvis medfører det hørselsundersøkelse hver 6. måned første tre leveår og deretter årlig kontroll frem til pubertet.
- Barn som får påvist en cCMV-infeksjon, uten at det er påvist hørselstap, skal også henvises ØNH-avdeling/Høresentral for oppfølgingsprogram. Disse barna har risiko for sent debuterende hørselstap og skal derfor følges frem til skolealder, ev. lenger ved manifestering av hørselstap.
Referanser
- Leruez-Ville M, et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative (ECCI). Lancet Reg Health Eur 2024; 40: 100892.
- Congenital cytomegalovirus infection www.uptodateonline.com
- Kimberlin D. Valganciclovir for Symptomatic Congenital CMV Disease. NEJM 2015; 372: 933-43.
- Kimberlin D. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital CMV disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143: 16-25.
- Rawlinson WD, et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis. 2017 Mar 10.
- Fowler KB, et al. A Targeted Approach for Congenital Cytomegalovirus Screening Within Newborn Hearing Screening. Pediatrics 2017; 39: e2 0162128.
- Chung PK, et al. Valganciclovir in infants with hearing loss and clinically inapparent Congenital Cytomegalovirus infection: a nonrandomized controlled trial. J Pediatr 2024; 268: 113945
- Bartlett AW, et al. Hearing and neurodevelopmental outcomes for children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection: A systematic review. Rev Med Virol. 2017 Sep 6. [Epub ahead of print]
- Townsend CL, et al. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013; 56(9): 1232-9.
- Puhakka L, et al. Primary versus non-primary maternal cytomegalovirus infection as a cause of symptomatic congenital infection - register-based study from Finland. Infect Dis (Lond). 2017; 49: 445-53.
- Barlinn R, et al. Maternal and congenital cytomegalovirus infections in a population-based pregnancy cohort study. APMIS 2018; 126; 899-906.
- Hyde TB, et al. Cytomegalovirus seroconversion rates and risk factors: implications for congenital CMV. Rev Med Virol 2010; 20; 311-26.
- Cannon MJ, et al. Review of cytomegalovirus shedding in bodily fluids and relevance to congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2011; 21; 240-55.
- Chatzakis C, et al. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences. Am J Obstet Gynecol 2020; 223; 870-83.
- Chatzakis C, et al. Neonatal and long-term outcomes of infants with congenital cytomegalovirus infection and negative amniocentesis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2023; 61: 158-67.
- Chatzakis C, et al. The effect of valacyclovir on secondary prevention of congenital cytomegalovirus infection, following primary maternal infection acquired periconceptionally or in the first trimester of pregnancy. An individual patient data meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2024; 230: 109-17.
- Ito Y, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Congenital Cytomegalovirus Infection in Japan 2023: Executive Summary. Pediatr Infect Dis J. 2024 (online ahead of print).
- Gunkel J, et al. Outcome of Preterm Infants With Postnatal Cytomegalovirus Infection. Pediatrics 2018; 141: e20170635.